Od Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
U oblasti prirodnih nauka, starenje je oduvek bila glavna tema istraživanja. Kako se istraživanja mehanizama starenja nastavljaju produbljivati, uloga nikotinamid adenin dinukleotida (NAD+) u procesu protiv starenja privlači sve veću pažnju. Kao koenzim uključen u brojne ključne fiziološke procese unutar ćelija, NAD+ je usko povezan s procesom starenja.
Slika 1. Biološke funkcije NAD. NAD reguliše energetski balans, odgovor na stres i ćelijsku homeostazu putem sirtuina, PARP-a i raznih redoks enzima.
Pregled fizioloških funkcija NAD+
NAD+ je koenzim široko prisutan u ćelijama, koji učestvuje u različitim ključnim fiziološkim procesima. On prvenstveno postoji u dva oblika unutar ćelija: oksidiranom obliku (NAD+) i redukovanom obliku (NADH), koji se može međusobno pretvarati. Ova dinamička ravnoteža je ključna za održavanje normalnog ćelijskog metabolizma i funkcije.
1. Energetski metabolizam: NAD+ igra centralnu ulogu u ćelijskom disanju. U putevima energetskog metabolizma kao što su glikoliza, ciklus trikarboksilne kiseline i oksidativna fosforilacija, NAD+ djeluje kao akceptor elektrona, primajući elektrone oslobođene tijekom oksidacije metaboličkih supstrata kako bi se formirao NADH. Nakon toga, NADH prenosi elektrone do mitohondrijalnog respiratornog lanca, gdje oksidativna fosforilacija stvara adenozin trifosfat (ATP), obezbjeđujući energiju za ćeliju. Ovaj proces osigurava da stanice mogu kontinuirano dobivati dovoljno energije za održavanje svojih normalnih fizioloških aktivnosti, kao što su rast, dioba i popravak stanica.
Tokom glikolize, 3-fosfoglicerat prenosi atome vodika na NAD+ pod djelovanjem 3-fosfoglicerat dehidrogenaze, stvarajući NADH i 1,3-difosfoglicerat. Nakon toga, NADH prenosi elektrone na kisik preko respiratornog lanca u mitohondrijima, na kraju proizvodi vodu i spaja sintezu ATP-a. To ukazuje da je NAD+ nezaobilazna komponenta ćelijskog energetskog metabolizma, a promjene njegove koncentracije direktno utiču na efikasnost proizvodnje energije.
2. Popravak DNK: NAD+ je supstrat za familiju poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP). Nakon što PARP prepozna i veže se za oštećena DNK mjesta, koristi NAD+ kao supstrat za prijenos ADP-riboza grupa na sebe ili druge proteine, formirajući poli(ADP-riboza) (PAR) lance. Ovi PAR lanci mogu regrutovati i aktivirati niz proteina uključenih u popravku DNK, kao što su DNK ligaza i DNK polimeraza, čime se pokreće proces popravke DNK. Kada su ćelije izložene oštećenju DNK uzrokovanom faktorima kao što su ultraljubičasto zračenje ili hemikalije, PARP-NAD+ sistem brzo reaguje na popravku oštećene DNK i održavanje genomske stabilnosti. Ako su nivoi NAD+ nedovoljni, aktivnost PARP-a je inhibirana, što dovodi do smanjenog kapaciteta popravke DNK, povećane genomske nestabilnosti i ubrzanog starenja ćelija i početka bolesti.
3. Posttranslaciona modifikacija proteina: NAD+ takođe učestvuje u katalitičkim reakcijama proteina porodice sirtuin. Sirtuini su klasa NAD+-ovisnih deacetilaza koje mogu ukloniti modifikacije acetila iz lizinskih ostataka na proteinima. Ova modifikacija deacetilacije regulira aktivnost, stabilnost i subćelijsku lokalizaciju brojnih proteina, čime utječe na ćelijski metabolizam, odgovore na stres, starenje i druge fiziološke procese. Na primjer, SIRT1 može regulisati aktivnost faktora transkripcije kao što su p53 i FOXO kroz modifikaciju deacetilacije, čime utiče na ćelijski ciklus, apoptozu i procese antioksidativnog stresa. Kada su ćelije pod stresom, SIRT1 deacetilira p53 konzumirajući NAD+, čime inhibira transkripcionu aktivnost p53, smanjuje pojavu apoptoze i povećava kapacitet ćelijskog preživljavanja.
Promjene NAD+ nivoa tokom starenja
Istraživanja su pokazala da se s godinama nivo NAD+ postepeno smanjuje u više tkiva i ćelija u tijelu. Ovaj pad je primijećen kod različitih vrsta, uključujući sisare, nematode i vinske mušice, što sugerira da smanjeni nivoi NAD+ mogu biti očuvani fenomen u procesu starenja.
1. Promjene specifične za tkivo: Obim i mehanizmi pada nivoa NAD+ sa godinama mogu varirati u različitim tkivima. U skeletnim mišićima, starenje je praćeno smanjenjem aktivnosti ključnih enzima u NAD+ biosintetskom putu, što dovodi do smanjene sinteze NAD+. Ekspresija i aktivnost enzima koji troše NAD+ kao što je CD38 povećavaju se, ubrzavaju degradaciju NAD+ i na kraju rezultiraju značajnim smanjenjem nivoa NAD+ u skeletnim mišićima. U jetri, pored gore navedenih promjena u sintezi i putevima razgradnje, starenje također može utjecati na NAD+ transportne procese, što dovodi do neravnoteže u unutarćelijskoj distribuciji NAD+ i dalje smanjuje njegovu efektivnu koncentraciju.
2. Povezanost sa bolestima vezanim za starenje: Smanjeni nivoi NAD+ usko su povezani sa pojavom i progresijom različitih bolesti povezanih sa starenjem. Kod kardiovaskularnih bolesti, smanjenje nivoa NAD+ u ćelijama miokarda uzrokovano starenjem dovodi do poremećaja energetskog metabolizma, povećanog oksidativnog stresa i apoptoze ćelija miokarda, čime se pogoršava srčana disfunkcija. Kod neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, smanjenje nivoa neuronskog NAD+ utiče na popravku DNK i homeostazu proteina, promovišući agregaciju neurotoksičnih proteina i neuronsku smrt. Metaboličke bolesti poput dijabetesa su također povezane sa smanjenim razinama NAD+, jer nedostatak NAD+ narušava lučenje inzulina i osjetljivost na inzulin, što dovodi do abnormalne regulacije glukoze u krvi.
Mehanizmi pomoću kojih smanjeni nivoi NAD+ potiču starenje
1. **Poremećaji energetskog metabolizma**: NAD+ igra ključnu ulogu u ćelijskom energetskom metabolizmu. Kako starost raste, smanjeni nivoi NAD+ dovode do poremećenih puteva energetskog metabolizma i smanjene proizvodnje ATP-a. Ovo ne samo da utječe na normalne fiziološke funkcije ćelije, već također pokreće niz kompenzacijskih odgovora, kao što su pretjerana proliferacija mitohondrija i funkcionalne abnormalnosti. Mitohondrije su ćelijske elektrane; kada je NAD+ nedovoljan, funkcija mitohondrijalnog respiratornog lanca je poremećena, što rezultira povećanom proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) tokom transporta elektrona. Prekomjerni ROS može napasti mitohondrijsku DNK, proteine i lipide, dodatno narušavajući mitohondrijalnu strukturu i funkciju, stvarajući začarani krug koji ubrzava ćelijsko starenje.
Slika 2 Predloženi mehanizmi kako starenje utiče na metabolizam NAD. Starenje narušava ravnotežu između sinteze NAD i degradacije, što dovodi do smanjenja nivoa NAD u različitim tkivima.
2. Akumulacija oštećenja DNK: Kao supstrat za PARP, smanjeni nivoi NAD+ slabe kapacitet popravke DNK. Kada se oštećenje DNK ne može efikasno popraviti na vrijeme, to dovodi do genomske nestabilnosti, nakupljanja velikog broja mutacija i hromozomskih abnormalnosti. Ova genetska oštećenja ometaju normalne ćelijske fiziološke funkcije, utičući na proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu ćelija, čime potiču starenje ćelija. Oštećenje DNK također aktivira signalne puteve povezane sa starenjem unutar stanica, kao što su putevi p53-p21 i p16INK4a-Rb, što dalje indukuje pojavu ćelijskog starenja.
3. Disregulacija signalnih puteva povezanih sa starenjem: proteini porodice sirtuina zavisni od NAD+ igraju ključnu ulogu u regulaciji signalnih puteva povezanih sa starenjem. Kako nivo NAD+ opada, aktivnost sirtuina je inhibirana, što dovodi do smanjenih modifikacija deacetilacije nizvodnih ciljnih proteina. Smanjena aktivnost SIRT1 dovodi do toga da je p53 u visoko acetiliranom stanju, povećavajući transkripcionu aktivnost p53, što dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa i apoptoze; istovremeno, oslabljena deacetilacija FOXO faktora transkripcije od strane SIRT1 utiče na otpornost ćelije na antioksidativni stres i metaboličku regulaciju. Dodatno, promjene u aktivnosti drugih članova porodice sirtuina, kao što su SIRT3 i SIRT6, također utiču na funkciju mitohondrija, genomsku stabilnost i upalne odgovore, zajedno pokrećući progresiju ćelijskog starenja.
Strategije protiv starenja za povećanje nivoa NAD+
S obzirom na blisku vezu između smanjenog nivoa NAD+ i starenja, strategije za odlaganje starenja povećanjem nivoa NAD+ postale su žarište istraživanja.
1. Dopuna NAD+ prekursora: Dodavanje NAD+ prekursora je uobičajena metoda za povećanje nivoa NAD+. Uobičajeni NAD+ prekursori uključuju nikotinamid (NAM), nikotinamid mononukleotid (NMN) i nikotinamid ribozid (NR). Ovi prekursori se mogu konvertovati u NAD+ kroz specifične metaboličke puteve unutar ćelija, čime se povećava njihov nivo.
Nikotinamid (NAM): NAM je oblik vitamina B3 koji se može pretvoriti u nikotinamid mononukleotid (NMN) djelovanjem nikotinamid fosforiboziltransferaze (NAMPT), koja se zatim koristi za sintezu NAD+. Visoke doze NAM suplementacije mogu povratne informacije inhibirati aktivnost NAMPT, ograničavajući njegovu sposobnost da poveća nivoe NAD+. Dugotrajna upotreba visokih doza NAM-a može uzrokovati nuspojave kao što je crvenilo kože, ali u odgovarajućim dozama, NAM može učinkovito povećati unutarćelijske razine NAD+, poboljšati energetski metabolizam i poboljšati funkcije popravke DNK.
Nikotinamid mononukleotid (NMN): NMN je direktni prekursor u NAD+ biosintetskom putu. Studije su pokazale da se oralni NMN brzo apsorbuje i pretvara u NAD+, efektivno povećavajući nivoe NAD+ u različitim tkivima. U eksperimentima na životinjama, suplementacija NMN pokazala je značajna poboljšanja kod metaboličkih poremećaja povezanih sa starenjem, kardiovaskularne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti. Na primjer, kod ostarjelih miševa, suplementacija NMN poboljšala je lokomotornu sposobnost, poboljšala osjetljivost na inzulin, ublažila patološke promjene srca povezane sa starenjem i poboljšala kognitivne funkcije. Osim toga, pokazalo se da NMN promovira mitohondrijalnu biogenezu, poboljšava funkciju mitohondrija i smanjuje oštećenja uzrokovana oksidativnim stresom.
Nikotinamid ribozid (NR): NR je još jedan efikasan NAD+ prekursor koji se može pretvoriti u NMN putem fosforilacije pomoću nikotinamid ribozid kinaze (NRK), koja se zatim koristi za sintezu NAD+. Slično NMN, suplementacija sa NR može povećati unutarćelijske nivoe NAD+, poboljšati metaboličku funkciju i odgoditi starenje. Kod ostarjelih miševa, suplementacija NR može remodelirati metaboličke puteve i puteve odgovora na stres, poboljšati kapacitet vezivanja hromatina gena BMAL1 cirkadijalnog sata, vratiti mitohondrijalne respiratorne ritmove i cirkadijalnu aktivnost, i djelomično vratiti fiziološko stanje ostarjelih miševa na ono kod mlađih miševa.
Slika 3 Model koji prikazuje NAD+ put spasavanja i konverziju nikotinamid ribozida (NR) u NAD+.
2. Regulacija NAD+ metaboličkih enzima:
Aktivacija NAD+ sintaze: NAMPT je enzim koji ograničava brzinu u NAD+ biosintetskom putu, a povećana aktivnost može promovirati NAD+ sintezu. Utvrđeno je da neka prirodna jedinjenja, kao što su resveratrol i apigenin, aktiviraju NAMPT, čime se povećava proizvodnja NAD+. Resveratrol je polifenolno jedinjenje koje se nalazi u kožici grožđa, crvenom vinu i drugim biljkama. Može indirektno povećati ekspresiju NAMPT aktiviranjem signalnog puta SIRT1-PGC-1α, čime se povećava nivo NAD+. Tretman resveratrolom poboljšava energetski metabolizam, smanjuje oštećenje oksidativnog stresa i produžava životni vijek starijih miševa.
Inhibiranje enzima koji troše NAD+: CD38 je glavni enzim koji troši NAD+, čija ekspresija i aktivnost raste sa godinama, ubrzavajući degradaciju NAD+. Inhibiranje aktivnosti CD38 smanjuje potrošnju NAD+ i održava unutarćelijske nivoe NAD+. Za neke male molekule jedinjenja, kao što su 78c i apigenin, prijavljeno je da inhibiraju aktivnost CD38. Upotreba CD38 inhibitora može povećati nivoe NAD+ i poboljšati fiziološku disfunkciju vezanu za starenje, kao što je poboljšanje srčane funkcije i poboljšanje metaboličkih poremećaja.
3. Intervencije životnog stila: Faktori načina života takođe značajno utiču na nivoe NAD+.
Vježba: Redovna vježba stimulira NAD+ biosintetski put i povećava nivoe NAD+. I aerobne vježbe i trening snage mogu povećati ekspresiju i aktivnost NAMPT-a u skeletnim mišićima, promovirajući NAD+ sintezu. Vježbanje također može regulirati ekspresiju NAD+ gena povezanih s metabolizmom, poboljšati funkciju mitohondrija i povećati ćelijski antioksidativni kapacitet. U starijoj populaciji, umjerena tjelovježba može efikasno povećati sadržaj NAD+ u mišićima, poboljšati snagu mišića i motoričke funkcije te usporiti proces starenja.
Ograničenja u ishrani: Ograničenja u ishrani, kao što su ograničenje kalorija (CR) i povremeni post (IF), su široko prepoznati kao efikasne strategije za usporavanje starenja. Ovi obrasci ishrane ispoljavaju svoje efekte protiv starenja regulacijom NAD+ metabolizma. CR i IF aktiviraju proteine porodice sirtuina kao što je SIRT1, promovišući NAD+ sintezu i korištenje. Ograničenje u ishrani također može smanjiti oksidativni stres, poboljšati metaboličku funkciju i smanjiti rizik od bolesti povezanih sa starenjem. U eksperimentima na životinjama, dugoročno ograničenje kalorija može značajno povećati nivoe NAD+ i produžiti životni vijek više vrsta.
Efekti protiv starenja povećanja nivoa NAD+
1. Efekti protiv starenja u eksperimentima na životinjama: Brojni eksperimenti na životinjama su potvrdili da povećanje nivoa NAD+ može značajno usporiti proces starenja i poboljšati fiziološku disfunkciju vezanu za starenje.
Poboljšana metabolička funkcija: Kod starijih miševa, suplementacija sa NMN ili NR može povećati osjetljivost na inzulin, regulirati razinu glukoze u krvi i poboljšati poremećaje metabolizma lipida. Dodatak NAD+ prekursora može povećati oksidaciju masnih kiselina u masnom tkivu, smanjiti nakupljanje masti i smanjiti rizik od bolesti povezanih s gojaznošću. Povećanje nivoa NAD+ također može poboljšati metaboličku funkciju jetre, povećati kapacitet jetre za detoksikaciju lijekova i toksina i održati normalnu fiziološku funkciju jetre.
Zaštita kardiovaskularne funkcije: Tokom procesa starenja, kardiovaskularni sistem prolazi kroz strukturne i funkcionalne promjene, kao što su hipertrofija miokarda i smanjena vaskularna elastičnost. Dodatak prekursorima NAD+ može poboljšati srčanu kontrakciju i funkciju opuštanja, smanjiti fibrozu miokarda i ublažiti oštećenje oksidativnog stresa. Na životinjskim modelima, suplementacija s NMN ili NR može sniziti krvni tlak, poboljšati funkciju vaskularnog endotela i smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti. U modelima infarkta miokarda, povećanje nivoa NAD+ može potaknuti preživljavanje i popravak ćelija miokarda, smanjiti veličinu infarkta i poboljšati srčanu funkciju.
Neuroprotektivni efekti: U modelima neurodegenerativnih bolesti, povećanje nivoa NAD+ pokazuje značajne neuroprotektivne efekte. Studije su pokazale da suplementacija sa NMN ili NR može poboljšati kognitivne funkcije, smanjiti neuroinflamaciju i smanjiti agregaciju neurotoksičnih proteina. U modelima miševa s Alchajmerovom bolešću, suplementacija prekursorima NAD+ može smanjiti proizvodnju β-amiloida, inhibirati pretjeranu fosforilaciju tau proteina, zaštititi neurone od oštećenja i time poboljšati sposobnost učenja i pamćenja.
Produženi životni vijek: U različitim modelima organizama, pokazalo se da povećanje nivoa NAD+ produžava životni vijek. Kod nematoda i voćnih mušica povećanje nivoa NAD+ genetskom manipulacijom ili suplementacijom prekursorima NAD+ može značajno produžiti njihov životni vek. U eksperimentima s miševima, dugotrajna suplementacija NMN ili NR također je pokazala trend prema produženju životnog vijeka, iako ovaj učinak može varirati u različitim studijama. Sve u svemu, ovi nalazi ukazuju na pozitivan uticaj povećanja nivoa NAD+ na životni vijek.
Zaključak
Kao esencijalni koenzim unutar ćelija, NAD+ igra nezamjenjivu ulogu u ključnim fiziološkim procesima kao što su energetski metabolizam, popravak DNK i posttranslacijska modifikacija proteina. Kako starost raste, pad nivoa NAD+ usko je povezan sa procesom starenja i nastankom i napredovanjem različitih bolesti povezanih sa starenjem. Strategije za povećanje nivoa NAD+, kao što je dopuna NAD+ prekursora, regulacija metaboličkih enzima NAD+ i intervencije u načinu života, pokazale su značajne efekte protiv starenja u eksperimentima na životinjama, uključujući poboljšanu metaboličku funkciju, zaštitu kardiovaskularnog i nervnog sistema i produženi životni vek.
Izvori
[1] Chubanava S, Treebak J T. Redovno vježbanje efikasno štiti od opadanja sadržaja NAD u skeletnim mišićima uzrokovanog starenjem [J]. Eksperimentalna gerontologija, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Uloga nikotinamid mononukleotida (NMN) u borbi protiv starenja, dugovječnosti i njegov potencijal u liječenju hroničnih stanja[J]. Molecular Biology Reports, 2022, 49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Regulatori malih molekula koji ciljaju NAD(+) biosintetičke enzime[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022, 29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Ciljanje NAD+: da li je to uobičajena strategija za odlaganje starenja srca?[J]. Otkriće smrti ćelije, 2022, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) kontroliše cirkadijalno reprogramiranje kroz PER2 nuklearnu translokaciju za suzbijanje starenja[J]. Molecular Cell, 2020, 78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. Povećanje NAD(+) obnavlja mitofagiju i ograničava ubrzano starenje kod Wernerovog sindroma[J]. Nature Communications, 2019, 10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolizam: implikacije u starenju i dugovječnosti [J]. Pregledi istraživanja starenja, 2018, 47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : Veliki igrač u remodeliranju i starenju srčanih i skeletnih mišića [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
