Przez Cocer Peptides 
1 miesiąc temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
W dziedzinie nauk o życiu starzenie się zawsze było głównym tematem badań. W miarę pogłębiania się badań nad mechanizmami starzenia, coraz większą uwagę zwraca się na rolę dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+) w procesie przeciwstarzeniowym. Stwierdzono, że NAD+, jako koenzym biorący udział w wielu kluczowych procesach fizjologicznych w komórkach, jest ściśle powiązany z procesem starzenia.
Rycina 1 Funkcje biologiczne NAD. NAD reguluje równowagę energetyczną, reakcję na stres i homeostazę komórkową poprzez sirtuiny, PARP i różne enzymy redoks.
Przegląd funkcji fizjologicznych NAD+
NAD+ to koenzym powszechnie występujący w komórkach, uczestniczący w różnych kluczowych procesach fizjologicznych. Występuje głównie w komórkach w dwóch postaciach: postaci utlenionej (NAD+) i postaci zredukowanej (NADH), które mogą ulegać wzajemnej konwersji. Ta dynamiczna równowaga ma kluczowe znaczenie dla utrzymania prawidłowego metabolizmu i funkcjonowania komórek.
1. Metabolizm energetyczny: NAD+ odgrywa kluczową rolę w oddychaniu komórkowym. Na szlakach metabolizmu energetycznego, takich jak glikoliza, cykl kwasów trikarboksylowych i fosforylacja oksydacyjna, NAD+ działa jako akceptor elektronów, odbierając elektrony uwolnione podczas utleniania substratów metabolicznych, tworząc NADH. Następnie NADH przenosi elektrony do mitochondrialnego łańcucha oddechowego, gdzie fosforylacja oksydacyjna generuje trifosforan adenozyny (ATP), dostarczając komórce energię. Proces ten zapewnia, że komórki mogą w sposób ciągły uzyskiwać wystarczającą ilość energii do utrzymania normalnych czynności fizjologicznych, takich jak wzrost, podział i naprawa komórek.
Podczas glikolizy 3-fosfoglicerynian przenosi atomy wodoru do NAD+ pod działaniem dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej, wytwarzając NADH i 1,3-difosfoglicerynian. Następnie NADH przenosi elektrony do tlenu poprzez łańcuch oddechowy w mitochondriach, ostatecznie wytwarzając wodę i łącząc syntezę ATP. Oznacza to, że NAD+ jest niezbędnym składnikiem komórkowego metabolizmu energetycznego, a zmiany jego stężenia bezpośrednio wpływają na efektywność wytwarzania energii.
2. Naprawa DNA: NAD+ jest substratem dla rodziny polimeraz poli(ADP-rybozy) (PARP). Gdy PARP rozpoznaje i wiąże się z uszkodzonymi miejscami DNA, wykorzystuje NAD+ jako substrat do przeniesienia grup ADP-rybozy do siebie lub innych białek, tworząc łańcuchy poli(ADP-rybozy) (PAR). Te łańcuchy PAR mogą rekrutować i aktywować szereg białek zaangażowanych w naprawę DNA, takich jak ligaza DNA i polimeraza DNA, inicjując w ten sposób proces naprawy DNA. Kiedy komórki są narażone na uszkodzenia DNA spowodowane takimi czynnikami, jak promieniowanie ultrafioletowe lub środki chemiczne, system PARP-NAD+ szybko reaguje, naprawiając uszkodzone DNA i utrzymując stabilność genomu. Jeśli poziomy NAD+ są niewystarczające, aktywność PARP zostaje zahamowana, co prowadzi do zmniejszonej zdolności naprawy DNA, zwiększonej niestabilności genomu oraz przyspieszonego starzenia się komórek i początku choroby.
3. Potranslacyjna modyfikacja białek: NAD+ uczestniczy także w reakcjach katalitycznych białek z rodziny sirtuin. Sirtuiny to klasa deacetylaz zależnych od NAD+, które potrafią usuwać modyfikacje acetylowe z reszt lizyny w białkach. Ta modyfikacja deacetylacji reguluje aktywność, stabilność i lokalizację subkomórkową wielu białek, wpływając w ten sposób na metabolizm komórkowy, reakcje na stres, starzenie się i inne procesy fizjologiczne. Na przykład SIRT1 może regulować aktywność czynników transkrypcyjnych, takich jak p53 i FOXO poprzez modyfikację deacetylacji, wpływając w ten sposób na cykl komórkowy, apoptozę i procesy stresu antyoksydacyjnego. Kiedy komórki znajdują się pod wpływem stresu, SIRT1 deacetyluje p53 poprzez spożywanie NAD+, hamując w ten sposób aktywność transkrypcyjną p53, zmniejszając występowanie apoptozy i zwiększając zdolność przeżycia komórek.
Zmiany poziomów NAD+ podczas starzenia się
Badania wykazały, że wraz z wiekiem poziom NAD+ stopniowo spada w wielu tkankach i komórkach organizmu. Spadek ten zaobserwowano u różnych gatunków, w tym ssaków, nicieni i muszek owocowych, co sugeruje, że obniżony poziom NAD+ może być zjawiskiem utrwalonym w procesie starzenia.
1. Zmiany specyficzne dla tkanki: Stopień i mechanizmy spadku poziomu NAD+ wraz z wiekiem mogą być różne w różnych tkankach. W mięśniach szkieletowych starzeniu towarzyszy spadek aktywności kluczowych enzymów szlaku biosyntezy NAD+, co prowadzi do zmniejszenia syntezy NAD+. Ekspresja i aktywność enzymów zużywających NAD+, takich jak CD38, wzrasta, przyspieszając degradację NAD+ i ostatecznie powodując znaczny spadek poziomów NAD+ w mięśniach szkieletowych. W wątrobie, oprócz wyżej wymienionych zmian w szlakach syntezy i degradacji, starzenie się może również wpływać na procesy transportu NAD+, prowadząc do zaburzenia równowagi w wewnątrzkomórkowej dystrybucji NAD+ i dalszego zmniejszenia jego efektywnego stężenia.
2. Związek z chorobami związanymi z wiekiem: Obniżone poziomy NAD+ są ściśle powiązane z pojawieniem się i postępem różnych chorób związanych z wiekiem. W chorobach układu krążenia spadek poziomu NAD+ w komórkach mięśnia sercowego spowodowany starzeniem prowadzi do zaburzeń metabolizmu energetycznego, zwiększonego stresu oksydacyjnego i apoptozy komórek mięśnia sercowego, zaostrzając w ten sposób dysfunkcję serca. W chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, zmniejszenie poziomu NAD+ w neuronach wpływa na naprawę DNA i homeostazę białek, sprzyjając agregacji białek neurotoksycznych i śmierci neuronów. Choroby metaboliczne, takie jak cukrzyca, są również powiązane z obniżonym poziomem NAD+, ponieważ niedobór NAD+ upośledza wydzielanie insuliny i wrażliwość na insulinę, prowadząc do nieprawidłowej regulacji poziomu glukozy we krwi.
Mechanizmy, dzięki którym obniżony poziom NAD+ sprzyja starzeniu się
1. **Zaburzenia metabolizmu energetycznego**: NAD+ odgrywa kluczową rolę w komórkowym metabolizmie energetycznym. Wraz z wiekiem obniżony poziom NAD+ prowadzi do upośledzenia szlaków metabolizmu energetycznego i zmniejszonej produkcji ATP. Wpływa to nie tylko na normalne funkcje fizjologiczne komórek, ale także wyzwala szereg reakcji kompensacyjnych, takich jak nadmierna proliferacja mitochondriów i nieprawidłowości funkcjonalne. Mitochondria to komórkowe elektrownie; gdy NAD+ jest niewystarczający, funkcja mitochondrialnego łańcucha oddechowego jest upośledzona, co skutkuje zwiększoną produkcją reaktywnych form tlenu (ROS) podczas transportu elektronów. Nadmiar ROS może atakować mitochondrialny DNA, białka i lipidy, dodatkowo zakłócając strukturę i funkcję mitochondriów, tworząc błędne koło, które przyspiesza starzenie się komórek.
Rycina 2 Proponowane mechanizmy wpływu starzenia na metabolizm NAD. Starzenie się zaburza równowagę pomiędzy syntezą i degradacją NAD, prowadząc do obniżenia poziomu NAD w różnych tkankach.
2. Nagromadzenie uszkodzeń DNA: Jako substrat dla PARP, obniżone poziomy NAD+ osłabiają zdolność naprawy DNA. Kiedy uszkodzenia DNA nie mogą zostać skutecznie naprawione w odpowiednim czasie, prowadzi to do niestabilności genomu, kumulacji dużej liczby mutacji i nieprawidłowości chromosomalnych. Te uszkodzenia genetyczne zakłócają normalne funkcje fizjologiczne komórek, wpływając na proliferację, różnicowanie i apoptozę komórek, promując w ten sposób starzenie się komórek. Uszkodzenie DNA aktywuje także szlaki sygnałowe związane ze starzeniem się komórek, takie jak szlaki p53-p21 i p16INK4a-Rb, co dodatkowo indukuje starzenie się komórek.
3. Rozregulowanie szlaków sygnalizacyjnych związanych ze starzeniem się: Zależne od NAD+ białka z rodziny sirtuin odgrywają kluczową rolę w regulacji szlaków sygnalizacyjnych związanych ze starzeniem się. Gdy poziom NAD+ spada, aktywność sirtuiny zostaje zahamowana, co prowadzi do zmniejszonych modyfikacji deacetylacji dalszych białek docelowych. Zmniejszona aktywność SIRT1 powoduje, że p53 znajduje się w stanie silnie acetylowanym, co zwiększa aktywność transkrypcyjną p53, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy; jednocześnie osłabiona deacetylacja czynnika transkrypcyjnego FOXO przez SIRT1 wpływa na odporność komórki na stres antyoksydacyjny i regulację metaboliczną. Ponadto zmiany w aktywności innych członków rodziny sirtuin, takich jak SIRT3 i SIRT6, również wpływają na funkcję mitochondriów, stabilność genomu i reakcje zapalne, wspólnie napędzając postęp starzenia się komórek.
Strategie przeciwstarzeniowe mające na celu zwiększenie poziomu NAD+
Biorąc pod uwagę ścisły związek między obniżonym poziomem NAD+ a starzeniem się, w centrum badań znajdują się strategie opóźniania starzenia poprzez zwiększanie poziomu NAD+.
1. Uzupełnianie prekursorów NAD+: Uzupełnianie prekursorów NAD+ jest powszechną metodą zwiększania poziomu NAD+. Typowe prekursory NAD+ obejmują nikotynamid (NAM), mononukleotyd nikotynamidu (NMN) i rybozyd nikotynamidu (NR). Prekursory te można przekształcić w NAD+ poprzez specyficzne szlaki metaboliczne w komórkach, zwiększając w ten sposób jego poziom.
Nikotynamid (NAM): NAM jest formą witaminy B3, którą można przekształcić w mononukleotyd nikotynamidowy (NMN) poprzez działanie fosforybozylotransferazy nikotynamidowej (NAMPT), która jest następnie wykorzystywana do syntezy NAD+. Suplementacja NAM w dużych dawkach może hamować działanie NAMPT, ograniczając jego zdolność do zwiększania poziomów NAD+. Długotrwałe stosowanie NAM w dużych dawkach może powodować skutki uboczne, takie jak zaczerwienienie skóry, ale w odpowiednich dawkach NAM może skutecznie zwiększać wewnątrzkomórkowe poziomy NAD+, poprawiać metabolizm energetyczny i wzmacniać funkcje naprawy DNA.
Mononukleotyd nikotynamidowy (NMN): NMN jest bezpośrednim prekursorem szlaku biosyntezy NAD+. Badania wykazały, że doustny NMN jest szybko wchłaniany i przekształcany w NAD+, skutecznie zwiększając poziom NAD+ w różnych tkankach. W doświadczeniach na zwierzętach suplementacja NMN wykazała znaczną poprawę w zakresie zaburzeń metabolicznych związanych z wiekiem, dysfunkcji układu krążenia i chorób neurodegeneracyjnych. Na przykład u starszych myszy suplementacja NMN poprawiła zdolność lokomotoryczną, zwiększoną wrażliwość na insulinę, złagodziła związane z wiekiem zmiany patologiczne w sercu i poprawiła funkcje poznawcze. Ponadto wykazano, że NMN promuje biogenezę mitochondriów, poprawia funkcję mitochondriów i zmniejsza uszkodzenia wywołane stresem oksydacyjnym.
Rybozyd nikotynamidu (NR): NR to kolejny skuteczny prekursor NAD+, który można przekształcić w NMN poprzez fosforylację przez kinazę rybozydową nikotynamidu (NRK), która jest następnie wykorzystywana do syntezy NAD+. Podobnie jak NMN, suplementacja NR może zwiększać wewnątrzkomórkowe poziomy NAD+, poprawiać funkcje metaboliczne i opóźniać starzenie. U starszych myszy suplementacja NR może przemodelować szlaki metaboliczne i reakcji na stres, zwiększyć zdolność wiązania chromatyny genu zegara dobowego BMAL1, przywrócić mitochondrialne rytmy oddechowe i aktywność dobową oraz częściowo przywrócić stan fizjologiczny starszych myszy do stanu młodszych myszy.
Rycina 3 Model przedstawiający szlak odzyskiwania NAD+ i konwersję rybozydu nikotynamidu (NR) do NAD+.
2. Regulacja enzymów metabolicznych NAD+:
Aktywacja syntazy NAD+: NAMPT jest enzymem ograniczającym szybkość w szlaku biosyntezy NAD+, a zwiększona aktywność może promować syntezę NAD+. Stwierdzono, że niektóre naturalne związki, takie jak resweratrol i apigenina, aktywują NAMPT, zwiększając w ten sposób produkcję NAD+. Resweratrol to związek polifenolowy występujący w skórkach winogron, czerwonym winie i innych roślinach. Może pośrednio zwiększać ekspresję NAMPT poprzez aktywację szlaku sygnalizacyjnego SIRT1-PGC-1α, zwiększając w ten sposób poziomy NAD+. Leczenie resweratrolem poprawia metabolizm energetyczny, zmniejsza uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym i wydłuża życie starszych myszy.
Hamowanie enzymów zużywających NAD+: CD38 jest głównym enzymem zużywającym NAD+, którego ekspresja i aktywność wzrasta wraz z wiekiem, przyspieszając degradację NAD+. Hamowanie aktywności CD38 zmniejsza zużycie NAD+ i utrzymuje wewnątrzkomórkowe poziomy NAD+. Doniesiono, że niektóre związki małocząsteczkowe, takie jak 78c i apigenina, hamują aktywność CD38. Stosowanie inhibitorów CD38 może zwiększyć poziom NAD+ i poprawić związane z wiekiem dysfunkcje fizjologiczne, takie jak poprawa czynności serca i złagodzenie zaburzeń metabolicznych.
3. Interwencje dotyczące stylu życia: Czynniki związane ze stylem życia również znacząco wpływają na poziom NAD+.
Ćwiczenia: Regularne ćwiczenia stymulują szlak biosyntezy NAD+ i zwiększają poziom NAD+. Zarówno ćwiczenia aerobowe, jak i trening siłowy mogą zwiększyć ekspresję i aktywność NAMPT w mięśniach szkieletowych, promując syntezę NAD+. Ćwiczenia mogą również regulować ekspresję genów związanych z metabolizmem NAD+, poprawiać funkcję mitochondriów i zwiększać zdolność antyoksydacyjną komórek. U osób starszych umiarkowane ćwiczenia mogą skutecznie zwiększyć zawartość NAD+ w mięśniach, poprawić siłę mięśni i funkcje motoryczne oraz spowolnić proces starzenia.
Ograniczenia dietetyczne: Ograniczenia dietetyczne, takie jak ograniczenie kalorii (CR) i post przerywany (IF), są powszechnie uznawane za skuteczne strategie spowalniania starzenia. Te wzorce żywieniowe wywierają działanie przeciwstarzeniowe poprzez regulację metabolizmu NAD+. CR i IF aktywują białka z rodziny sirtuin, takie jak SIRT1, promując syntezę i wykorzystanie NAD+. Ograniczenia dietetyczne mogą również zmniejszyć stres oksydacyjny, poprawić funkcje metaboliczne i zmniejszyć ryzyko chorób związanych z wiekiem. W doświadczeniach na zwierzętach długotrwałe ograniczenie kalorii może znacząco zwiększyć poziom NAD+ i wydłużyć życie wielu gatunków.
Przeciwstarzeniowe działanie zwiększonego poziomu NAD+
1. Efekty przeciwstarzeniowe w doświadczeniach na zwierzętach: Liczne eksperymenty na zwierzętach potwierdziły, że zwiększenie poziomu NAD+ może znacząco spowolnić proces starzenia i poprawić związane z wiekiem dysfunkcje fizjologiczne.
Poprawiona funkcja metaboliczna: U starszych myszy suplementacja NMN lub NR może zwiększyć wrażliwość na insulinę, regulować poziom glukozy we krwi i poprawić zaburzenia metabolizmu lipidów. Suplementacja prekursorów NAD+ może zwiększyć utlenianie kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej, zmniejszyć gromadzenie się tłuszczu i zmniejszyć ryzyko chorób związanych z otyłością. Zwiększanie poziomu NAD+ może również poprawić funkcję metaboliczną wątroby, zwiększyć zdolność wątroby do detoksykacji leków i toksyn oraz utrzymać normalne funkcje fizjologiczne wątroby.
Ochrona funkcji układu sercowo-naczyniowego: Podczas procesu starzenia układ sercowo-naczyniowy ulega zmianom strukturalnym i funkcjonalnym, takim jak przerost mięśnia sercowego i zmniejszona elastyczność naczyń. Suplementacja prekursorami NAD+ może poprawić funkcję skurczu i relaksacji serca, zmniejszyć zwłóknienie mięśnia sercowego i złagodzić uszkodzenia wywołane stresem oksydacyjnym. W modelach zwierzęcych suplementacja NMN lub NR może obniżyć ciśnienie krwi, poprawić funkcję śródbłonka naczyń i zmniejszyć ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. W modelach zawału mięśnia sercowego zwiększenie poziomu NAD+ może promować przeżycie i naprawę komórek mięśnia sercowego, zmniejszyć rozmiar zawału i poprawić czynność serca.
Działanie neuroprotekcyjne: W modelach chorób neurodegeneracyjnych zwiększenie poziomu NAD+ wykazuje znaczące działanie neuroprotekcyjne. Badania wykazały, że suplementacja NMN lub NR może poprawić funkcje poznawcze, zmniejszyć zapalenie układu nerwowego i zmniejszyć agregację białek neurotoksycznych. W mysich modelach choroby Alzheimera suplementacja prekursorami NAD+ może zmniejszyć wytwarzanie β-amyloidu, hamować nadmierną fosforylację białka tau, chronić neurony przed uszkodzeniem, a tym samym poprawiać zdolności uczenia się i zapamiętywania.
Wydłużona długość życia: w różnych organizmach modelowych wykazano, że zwiększenie poziomu NAD+ wydłuża żywotność. U nicieni i muszek owocowych zwiększenie poziomu NAD+ poprzez manipulację genetyczną lub suplementację prekursorami NAD+ może znacząco wydłużyć ich żywotność. W eksperymentach na myszach długoterminowa suplementacja NMN lub NR również wykazała tendencję w kierunku wydłużenia życia, chociaż efekt ten może się różnić w zależności od różnych badań. Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia te wskazują na pozytywny wpływ zwiększania poziomu NAD+ na długość życia.
Wniosek
Jako niezbędny koenzym w komórkach, NAD+ odgrywa niezastąpioną rolę w kluczowych procesach fizjologicznych, takich jak metabolizm energetyczny, naprawa DNA i potranslacyjna modyfikacja białek. Wraz ze wzrostem wieku spadek poziomu NAD+ jest ściśle powiązany z procesem starzenia oraz pojawieniem się i postępem różnych chorób związanych z wiekiem. Strategie mające na celu zwiększenie poziomu NAD+, takie jak suplementacja prekursorów NAD+, regulacja enzymów metabolicznych NAD+ i interwencje w zakresie stylu życia, wykazały w eksperymentach na zwierzętach znaczące działanie przeciwstarzeniowe, w tym poprawę funkcji metabolicznych, ochronę układu sercowo-naczyniowego i nerwowego oraz wydłużenie życia.
Źródła
[1] Chubanava S, Treebak J T. Regularne ćwiczenia skutecznie chronią przed związanym ze starzeniem się spadkiem zawartości NAD w mięśniach szkieletowych [J]. Gerontologia eksperymentalna, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam SK. Rola mononukleotydu nikotynamidowego (NMN) w przeciwdziałaniu starzeniu się, długowieczności i jego potencjałowi w leczeniu chorób przewlekłych [J]. Raporty biologii molekularnej, 2022, 49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Regulatory małych cząsteczek ukierunkowane na enzymy biosyntetyczne NAD(+) [J]. Current Medicinal Chemistry, 2022, 29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X i in. Celowanie w NAD+: czy jest to powszechna strategia opóźniania starzenia się serca? [J]. Odkrycie śmierci komórki, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H., Weidemann BJ i in. NAD(+) kontroluje przeprogramowanie dobowe poprzez translokację jądrową PER2 w celu przeciwdziałania starzeniu się [J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S i in. Augmentacja NAD(+) przywraca mitofagię i ogranicza przyspieszone starzenie się w zespole Wernera [J]. Nature Communications, 2019, 10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. Metabolizm NAD: Implikacje w starzeniu się i długowieczności [J]. Aging Research Reviews, 2018, 47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Duży gracz w przebudowie i starzeniu się mięśni sercowych i szkieletowych [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
