Oleh Cocer Peptides 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.
Dalam bidang sains hayat, penuaan sentiasa menjadi topik penyelidikan utama. Apabila penyelidikan mengenai mekanisme penuaan terus mendalam, peranan nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dalam proses anti-penuaan telah mendapat perhatian yang semakin meningkat. Sebagai koenzim yang terlibat dalam pelbagai proses fisiologi utama dalam sel, NAD+ didapati berkait rapat dengan proses penuaan.
Rajah 1 Fungsi biologi NAD. NAD mengawal keseimbangan tenaga, tindak balas tekanan, dan homeostasis selular melalui sirtuin, PARP, dan pelbagai enzim redoks.
Gambaran Keseluruhan Fungsi Fisiologi NAD+
NAD+ ialah koenzim yang terdapat secara meluas dalam sel, mengambil bahagian dalam pelbagai proses fisiologi utama. Ia terutamanya wujud dalam dua bentuk dalam sel: bentuk teroksida (NAD+) dan bentuk terkurang (NADH), yang boleh saling bertukar. Keseimbangan dinamik ini penting untuk mengekalkan metabolisme dan fungsi selular yang normal.
1. Metabolisme tenaga: NAD+ memainkan peranan penting dalam respirasi selular. Dalam laluan metabolisme tenaga seperti glikolisis, kitaran asid trikarboksilik, dan fosforilasi oksidatif, NAD+ bertindak sebagai penerima elektron, menerima elektron yang dibebaskan semasa pengoksidaan substrat metabolik untuk membentuk NADH. Selepas itu, NADH memindahkan elektron ke rantai pernafasan mitokondria, di mana fosforilasi oksidatif menjana adenosin trifosfat (ATP), membekalkan tenaga untuk sel. Proses ini memastikan sel boleh terus memperoleh tenaga yang mencukupi untuk mengekalkan aktiviti fisiologi normal mereka, seperti pertumbuhan sel, pembahagian dan pembaikan.
Semasa glikolisis, 3-fosfogliserat memindahkan atom hidrogen kepada NAD+ di bawah tindakan 3-fosfogliserat dehidrogenase, menghasilkan NADH dan 1,3-difosfogliserat. Selepas itu, NADH memindahkan elektron kepada oksigen melalui rantai pernafasan dalam mitokondria, akhirnya menghasilkan air dan menggabungkan sintesis ATP. Ini menunjukkan bahawa NAD+ adalah komponen penting dalam metabolisme tenaga selular, dan perubahan dalam kepekatannya secara langsung mempengaruhi kecekapan pengeluaran tenaga.
2. Pembaikan DNA: NAD+ ialah substrat untuk keluarga poli (ADP-ribose) polimerase (PARP). Selepas PARP mengenali dan mengikat tapak DNA yang rosak, ia menggunakan NAD+ sebagai substrat untuk memindahkan kumpulan ADP-ribose kepada dirinya sendiri atau protein lain, membentuk rantai poli(ADP-ribose) (PAR). Rantaian PAR ini boleh merekrut dan mengaktifkan satu siri protein yang terlibat dalam pembaikan DNA, seperti ligase DNA dan polimerase DNA, dengan itu memulakan proses pembaikan DNA. Apabila sel terdedah kepada kerosakan DNA yang disebabkan oleh faktor seperti sinaran ultraviolet atau bahan kimia, sistem PARP-NAD+ bertindak balas dengan pantas untuk membaiki DNA yang rosak dan mengekalkan kestabilan genomik. Jika tahap NAD+ tidak mencukupi, aktiviti PARP akan dihalang, membawa kepada pengurangan kapasiti pembaikan DNA, peningkatan ketidakstabilan genomik dan penuaan selular yang dipercepatkan dan permulaan penyakit.
3. Pengubahsuaian selepas translasi protein: NAD+ juga mengambil bahagian dalam tindak balas pemangkin protein keluarga sirtuin. Sirtuin ialah kelas deasetilase yang bergantung kepada NAD+ yang boleh membuang pengubahsuaian asetil daripada sisa lisin pada protein. Pengubahsuaian deasetilasi ini mengawal aktiviti, kestabilan, dan penyetempatan subselular pelbagai protein, dengan itu mempengaruhi metabolisme selular, tindak balas tekanan, penuaan dan proses fisiologi yang lain. Sebagai contoh, SIRT1 boleh mengawal selia aktiviti faktor transkripsi seperti p53 dan FOXO melalui pengubahsuaian deasetilasi, dengan itu mempengaruhi kitaran sel, apoptosis, dan proses tekanan antioksidan. Apabila sel mengalami tekanan, SIRT1 menyahsetilasi p53 dengan mengambil NAD+, dengan itu menghalang aktiviti transkrip p53, mengurangkan kejadian apoptosis, dan meningkatkan kapasiti kemandirian selular.
Perubahan dalam Tahap NAD+ Semasa Penuaan
Kajian telah menunjukkan bahawa dengan usia, tahap NAD+ secara beransur-ansur berkurangan dalam pelbagai tisu dan sel badan. Penurunan ini telah diperhatikan dalam pelbagai spesies, termasuk mamalia, nematod, dan lalat buah, menunjukkan bahawa tahap NAD+ yang berkurangan mungkin merupakan fenomena yang dipelihara dalam proses penuaan.
1. Perubahan khusus tisu: Tahap dan mekanisme penurunan tahap NAD+ mengikut umur mungkin berbeza-beza merentas tisu yang berbeza. Dalam otot rangka, penuaan disertai dengan penurunan dalam aktiviti enzim utama dalam laluan biosintetik NAD+, yang membawa kepada pengurangan sintesis NAD+. Ekspresi dan aktiviti enzim pemakan NAD+ seperti peningkatan CD38, mempercepatkan degradasi NAD+ dan akhirnya mengakibatkan penurunan ketara dalam tahap NAD+ dalam otot rangka. Di dalam hati, sebagai tambahan kepada perubahan yang dinyatakan di atas dalam laluan sintesis dan degradasi, penuaan juga boleh menjejaskan proses pengangkutan NAD+, yang membawa kepada ketidakseimbangan dalam pengedaran NAD+ intrasel dan seterusnya mengurangkan kepekatan berkesannya.
2. Persatuan dengan penyakit berkaitan usia: Penurunan tahap NAD+ berkait rapat dengan permulaan dan perkembangan pelbagai penyakit berkaitan usia. Dalam penyakit kardiovaskular, penurunan paras NAD+ sel miokardium yang disebabkan oleh penuaan membawa kepada gangguan metabolisme tenaga, peningkatan tekanan oksidatif, dan apoptosis sel miokardium, dengan itu memburukkan lagi disfungsi jantung. Dalam penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, pengurangan tahap NAD+ neuron mempengaruhi pembaikan DNA dan homeostasis protein, menggalakkan pengagregatan protein neurotoksik dan kematian neuron. Penyakit metabolik seperti diabetes juga dikaitkan dengan penurunan paras NAD+, kerana kekurangan NAD+ menjejaskan rembesan insulin dan sensitiviti insulin, yang membawa kepada peraturan glukosa darah yang tidak normal.
Mekanisme penurunan tahap NAD+ menggalakkan penuaan
1. **Gangguan metabolisme tenaga**: NAD+ memainkan peranan penting dalam metabolisme tenaga selular. Apabila umur meningkat, tahap NAD+ yang berkurangan membawa kepada laluan metabolisme tenaga terjejas dan pengeluaran ATP berkurangan. Ini bukan sahaja menjejaskan fungsi fisiologi selular biasa tetapi juga mencetuskan satu siri tindak balas pampasan, seperti percambahan mitokondria yang berlebihan dan keabnormalan fungsi. Mitokondria ialah kuasa selular; apabila NAD+ tidak mencukupi, fungsi rantai pernafasan mitokondria terjejas, mengakibatkan peningkatan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) semasa pengangkutan elektron. ROS yang berlebihan boleh menyerang DNA, protein dan lipid mitokondria, seterusnya mengganggu struktur dan fungsi mitokondria, mewujudkan kitaran ganas yang mempercepatkan penuaan selular.
Rajah 2 Mekanisme yang dicadangkan tentang cara penuaan mempengaruhi metabolisme NAD. Penuaan mengganggu keseimbangan antara sintesis dan degradasi NAD, yang membawa kepada pengurangan tahap NAD dalam pelbagai tisu.
2. Pengumpulan kerosakan DNA: Sebagai substrat untuk PARP, tahap NAD+ yang berkurangan melemahkan kapasiti pembaikan DNA. Apabila kerosakan DNA tidak dapat dibaiki dengan berkesan tepat pada masanya, ia membawa kepada ketidakstabilan genomik, mengumpul sejumlah besar mutasi dan keabnormalan kromosom. Kerosakan genetik ini mengganggu fungsi fisiologi selular biasa, menjejaskan percambahan sel, pembezaan, dan apoptosis, dengan itu menggalakkan penuaan selular. Kerosakan DNA juga mengaktifkan laluan isyarat berkaitan penuaan dalam sel, seperti laluan p53-p21 dan p16INK4a-Rb, seterusnya mendorong berlakunya penuaan selular.
3. Disregulasi laluan isyarat berkaitan penuaan: protein keluarga sirtuin yang bergantung kepada NAD+ memainkan peranan penting dalam mengawal selia laluan isyarat berkaitan penuaan. Apabila tahap NAD+ menurun, aktiviti sirtuin dihalang, membawa kepada pengurangan pengubahsuaian deasetilasi protein sasaran hiliran. Aktiviti SIRT1 yang dikurangkan menyebabkan p53 berada dalam keadaan sangat asetilasi, meningkatkan aktiviti transkrip p53, yang membawa kepada penangkapan kitaran sel dan apoptosis; pada masa yang sama, penyahetilasi faktor transkripsi FOXO yang lemah oleh SIRT1 menjejaskan rintangan tekanan antioksidan sel dan peraturan metabolik. Selain itu, perubahan dalam aktiviti ahli keluarga sirtuin lain seperti SIRT3 dan SIRT6 juga memberi kesan kepada fungsi mitokondria, kestabilan genomik dan tindak balas keradangan, secara kolektif memacu perkembangan penuaan selular.
Strategi anti-penuaan untuk meningkatkan tahap NAD+
Memandangkan hubungan rapat antara pengurangan tahap NAD+ dan penuaan, strategi untuk menangguhkan penuaan dengan meningkatkan tahap NAD+ telah menjadi tumpuan penyelidikan.
1. Menambah Prekursor NAD+: Menambah prekursor NAD+ ialah kaedah biasa untuk meningkatkan tahap NAD+. Prekursor NAD+ biasa termasuk nicotinamide (NAM), nicotinamide mononucleotide (NMN), dan nicotinamide riboside (NR). Prekursor ini boleh ditukar kepada NAD+ melalui laluan metabolik tertentu dalam sel, dengan itu meningkatkan tahapnya.
Nicotinamide (NAM): NAM ialah sejenis vitamin B3 yang boleh ditukar menjadi nicotinamide mononucleotide (NMN) melalui tindakan nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), yang kemudiannya digunakan untuk mensintesis NAD+. Suplemen NAM dos tinggi mungkin maklum balas menghalang aktiviti NAMPT, mengehadkan keupayaannya untuk meningkatkan tahap NAD+. Penggunaan NAM dos tinggi jangka panjang boleh menyebabkan kesan sampingan seperti pembilasan kulit, tetapi pada dos yang sesuai, NAM boleh meningkatkan tahap NAD+ intraselular dengan berkesan, meningkatkan metabolisme tenaga dan meningkatkan fungsi pembaikan DNA.
Nicotinamide mononucleotide (NMN): NMN ialah prekursor langsung dalam laluan biosintetik NAD+. Kajian telah menunjukkan bahawa NMN oral diserap dengan pantas dan ditukar kepada NAD+, dengan berkesan meningkatkan tahap NAD+ dalam pelbagai tisu. Dalam eksperimen haiwan, suplemen NMN telah menunjukkan peningkatan yang ketara dalam gangguan metabolik berkaitan usia, disfungsi kardiovaskular, dan penyakit neurodegeneratif. Sebagai contoh, pada tikus tua, suplemen NMN meningkatkan keupayaan lokomotor, meningkatkan kepekaan insulin, mengurangkan perubahan patologi berkaitan usia dalam jantung, dan meningkatkan fungsi kognitif. Selain itu, NMN telah ditunjukkan untuk menggalakkan biogenesis mitokondria, meningkatkan fungsi mitokondria, dan mengurangkan kerosakan akibat tekanan oksidatif.
Nikotinamide riboside (NR): NR ialah satu lagi prekursor NAD+ berkesan yang boleh ditukar kepada NMN melalui fosforilasi oleh kinase riboside nicotinamide (NRK), yang kemudiannya digunakan untuk mensintesis NAD+. Sama seperti NMN, suplemen dengan NR boleh meningkatkan tahap NAD+ intraselular, meningkatkan fungsi metabolik dan melambatkan penuaan. Dalam tikus yang berumur, suplemen NR boleh merombak laluan metabolik dan tindak balas tekanan, meningkatkan kapasiti pengikat kromatin gen jam sirkadian BMAL1, memulihkan irama pernafasan mitokondria dan aktiviti sirkadian, dan sebahagiannya memulihkan keadaan fisiologi tikus tua kepada tikus yang lebih muda.
Model Rajah 3 yang menggambarkan laluan penyelamat NAD+ dan penukaran ribosida nikotinamide (NR) kepada NAD+.
2. Pengawalseliaan enzim metabolik NAD+:
Pengaktifan NAD+ synthase: NAMPT ialah enzim pengehad kadar dalam laluan biosintetik NAD+, dan peningkatan aktiviti boleh menggalakkan sintesis NAD+. Beberapa sebatian semula jadi, seperti resveratrol dan apigenin, didapati mengaktifkan NAMPT, dengan itu meningkatkan pengeluaran NAD+. Resveratrol ialah sebatian polifenol yang terdapat dalam kulit anggur, wain merah, dan tumbuhan lain. Ia secara tidak langsung boleh mengimbangi ekspresi NAMPT dengan mengaktifkan laluan isyarat SIRT1-PGC-1α, dengan itu meningkatkan tahap NAD+. Rawatan resveratrol meningkatkan metabolisme tenaga, mengurangkan kerosakan tekanan oksidatif, dan memanjangkan jangka hayat tikus tua.
Menghalang enzim pemakan NAD+: CD38 ialah enzim pemakan NAD+ utama yang ekspresi dan aktivitinya meningkat mengikut usia, mempercepatkan degradasi NAD+. Menghalang aktiviti CD38 mengurangkan penggunaan NAD+ dan mengekalkan tahap NAD+ intraselular. Beberapa sebatian molekul kecil, seperti 78c dan apigenin, telah dilaporkan menghalang aktiviti CD38. Menggunakan perencat CD38 boleh meningkatkan tahap NAD+ dan memperbaiki disfungsi fisiologi berkaitan usia, seperti meningkatkan fungsi jantung dan memperbaiki gangguan metabolik.
3. Campur tangan gaya hidup: Faktor gaya hidup juga mempengaruhi tahap NAD+ dengan ketara.
Senaman: Senaman yang kerap merangsang laluan biosintetik NAD+ dan meningkatkan tahap NAD+. Kedua-dua senaman aerobik dan latihan kekuatan boleh meningkatkan ekspresi dan aktiviti NAMPT dalam otot rangka, menggalakkan sintesis NAD+. Senaman juga boleh mengawal selia ekspresi gen berkaitan metabolisme NAD+, meningkatkan fungsi mitokondria, dan meningkatkan kapasiti antioksidan selular. Dalam populasi warga emas, senaman sederhana boleh meningkatkan kandungan NAD+ dalam otot dengan berkesan, meningkatkan kekuatan otot dan fungsi motor serta melambatkan proses penuaan.
Sekatan diet: Sekatan diet, seperti sekatan kalori (CR) dan puasa sekejap (IF), diiktiraf secara meluas sebagai strategi berkesan untuk melambatkan penuaan. Corak pemakanan ini memberikan kesan anti-penuaan dengan mengawal metabolisme NAD+. CR dan IF mengaktifkan protein keluarga sirtuin seperti SIRT1, menggalakkan sintesis dan penggunaan NAD+. Sekatan diet juga boleh mengurangkan tekanan oksidatif, meningkatkan fungsi metabolik, dan mengurangkan risiko penyakit berkaitan usia. Dalam eksperimen haiwan, sekatan kalori jangka panjang boleh meningkatkan tahap NAD+ dengan ketara dan memanjangkan jangka hayat berbilang spesies.
Kesan Anti-penuaan Meningkatkan Tahap NAD+
1. Kesan anti-penuaan dalam eksperimen haiwan: Banyak eksperimen haiwan telah mengesahkan bahawa peningkatan tahap NAD+ boleh melambatkan proses penuaan dengan ketara dan meningkatkan disfungsi fisiologi berkaitan usia.
Fungsi Metabolik yang Dipertingkatkan: Dalam tikus berumur, suplemen dengan NMN atau NR boleh meningkatkan sensitiviti insulin, mengawal tahap glukosa darah dan memperbaiki gangguan metabolisme lipid. Suplemen prekursor NAD+ boleh meningkatkan pengoksidaan asid lemak dalam tisu adipos, mengurangkan pengumpulan lemak dan mengurangkan risiko penyakit berkaitan obesiti. Meningkatkan tahap NAD+ juga boleh meningkatkan fungsi metabolik hati, meningkatkan kapasiti detoksifikasi hati untuk ubat-ubatan dan toksin, dan mengekalkan fungsi fisiologi hati yang normal.
Perlindungan Fungsi Kardiovaskular: Semasa proses penuaan, sistem kardiovaskular mengalami perubahan struktur dan fungsi, seperti hipertrofi miokardium dan pengurangan keanjalan vaskular. Penambahan dengan prekursor NAD+ boleh meningkatkan fungsi penguncupan dan kelonggaran jantung, mengurangkan fibrosis miokardium dan mengurangkan kerosakan tekanan oksidatif. Dalam model haiwan, suplemen dengan NMN atau NR boleh menurunkan tekanan darah, meningkatkan fungsi endothelial vaskular, dan mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular. Dalam model infarksi miokardium, meningkatkan tahap NAD+ boleh menggalakkan kemandirian dan pembaikan sel miokardium, mengurangkan saiz infark dan meningkatkan fungsi jantung.
Kesan Neuroprotektif: Dalam model penyakit neurodegeneratif, peningkatan tahap NAD+ menunjukkan kesan neuroprotektif yang ketara. Kajian telah menunjukkan bahawa suplemen dengan NMN atau NR boleh meningkatkan fungsi kognitif, mengurangkan neuroinflammation, dan mengurangkan pengagregatan protein neurotoksik. Dalam model tetikus penyakit Alzheimer, suplemen dengan prekursor NAD+ boleh mengurangkan pengeluaran β-amyloid, menghalang fosforilasi berlebihan protein tau, melindungi neuron daripada kerosakan, dan dengan itu meningkatkan keupayaan pembelajaran dan ingatan.
Jangka hayat lanjutan: Dalam pelbagai organisma model, peningkatan tahap NAD+ telah ditunjukkan untuk memanjangkan jangka hayat. Dalam nematod dan lalat buah, meningkatkan tahap NAD+ melalui manipulasi genetik atau suplemen dengan prekursor NAD+ boleh memanjangkan jangka hayat mereka dengan ketara. Dalam eksperimen tetikus, suplemen jangka panjang dengan NMN atau NR juga menunjukkan trend ke arah jangka hayat yang dilanjutkan, walaupun kesan ini mungkin berbeza mengikut kajian yang berbeza. Secara keseluruhan, penemuan ini menunjukkan kesan positif peningkatan tahap NAD+ pada jangka hayat.
Kesimpulan
Sebagai koenzim penting dalam sel, NAD+ memainkan peranan yang amat diperlukan dalam proses fisiologi utama seperti metabolisme tenaga, pembaikan DNA, dan pengubahsuaian selepas terjemahan protein. Apabila umur meningkat, penurunan tahap NAD+ berkait rapat dengan proses penuaan dan permulaan serta perkembangan pelbagai penyakit berkaitan usia. Strategi untuk meningkatkan tahap NAD+, seperti menambah prekursor NAD+, mengawal selia enzim metabolik NAD+ dan campur tangan gaya hidup, telah menunjukkan kesan anti-penuaan yang ketara dalam eksperimen haiwan, termasuk fungsi metabolik yang dipertingkatkan, perlindungan sistem kardiovaskular dan saraf serta jangka hayat yang dilanjutkan.
Sumber
[1] Chubanava S, Treebak J T. Senaman yang kerap berkesan melindungi daripada penurunan yang berkaitan dengan penuaan dalam kandungan NAD otot rangka [J]. Gerontologi Eksperimen, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Peranan nicotinamide mononucleotide (NMN) dalam anti-penuaan, umur panjang, dan potensinya untuk merawat keadaan kronik[J]. Laporan Biologi Molekul, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Kari A, Putih D, Cen Y. Pengawal Selia Molekul Kecil Menyasarkan NAD(+) Enzim Biosintetik[J]. Kimia Perubatan Semasa, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Menyasarkan NAD+: adakah ini strategi biasa untuk melambatkan penuaan jantung?[J]. Penemuan Kematian Sel, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) Mengawal Pengaturcaraan Semula Sirkadian melalui Translokasi Nuklear PER2 ke Kaunter Penuaan[J]. Sel Molekul, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. Pembesaran NAD(+) memulihkan mitophagy dan mengehadkan penuaan dipercepatkan dalam sindrom Werner[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolisme: Implikasi dalam penuaan dan umur panjang[J]. Ulasan Penyelidikan Penuaan, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : Pemain besar dalam pembentukan semula dan penuaan otot jantung dan rangka [J]. Jurnal Fisiologi Selular, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produk tersedia untuk kegunaan penyelidikan sahaja:
