מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
בתחום מדעי החיים, ההזדקנות תמיד הייתה נושא מחקר מרכזי. ככל שהמחקר על מנגנוני ההזדקנות ממשיך להעמיק, תפקידו של nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) בתהליך האנטי-אייג'ינג זכה לתשומת לב גוברת. כקו-אנזים המעורב במספר תהליכים פיזיולוגיים מרכזיים בתוך תאים, נמצא כי NAD+ קשור קשר הדוק לתהליך ההזדקנות.
איור 1 פונקציות ביולוגיות של NAD. NAD מווסת את איזון האנרגיה, תגובת הלחץ וההומאוסטזיס הסלולרי באמצעות סירטואינים, PARPs ואנזימי חיזור שונים.
סקירה כללית של הפונקציות הפיזיולוגיות של NAD+
NAD+ הוא קואנזים הקיים באופן נרחב בתאים, ומשתתף בתהליכים פיזיולוגיים מרכזיים שונים. זה קיים בעיקר בשתי צורות בתוך התאים: הצורה המחומצת (NAD+) והצורה המופחתת (NADH), שיכולה להמיר הדדית. איזון דינמי זה חיוני לשמירה על חילוף חומרים ותפקוד תקין.
1. חילוף חומרים אנרגטי: NAD+ ממלא תפקיד מרכזי בנשימה התאית. במסלולי חילוף חומרים אנרגטיים כגון גליקוליזה, מחזור החומצה הטריקרבוקסילית וזרחון חמצוני, NAD+ פועל כמקבל אלקטרונים, קולט אלקטרונים המשתחררים במהלך החמצון של מצעים מטבוליים ליצירת NADH. לאחר מכן, NADH מעביר אלקטרונים לשרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית, שם זרחון חמצוני מייצר אדנוזין טריפוספט (ATP), המספק אנרגיה לתא. תהליך זה מבטיח שתאים יכולים לקבל ברציפות מספיק אנרגיה כדי לשמור על הפעילויות הפיזיולוגיות הרגילות שלהם, כגון גדילת תאים, חלוקה ותיקון.
במהלך הגליקוליזה, 3-phosphoglycerate מעביר אטומי מימן ל-NAD+ בפעולת 3-phosphoglycerate dehydrogenase, ויוצר NADH ו-1,3-diphosphoglycerate. לאחר מכן, NADH מעביר אלקטרונים לחמצן דרך שרשרת הנשימה במיטוכונדריה, ובסופו של דבר מייצר מים ומצמיד סינתזת ATP. זה מצביע על כך ש-NAD+ הוא מרכיב הכרחי במטבוליזם האנרגיה התאית, ושינויים בריכוזו משפיעים ישירות על יעילות ייצור האנרגיה.
2. תיקון DNA: NAD+ הוא מצע למשפחת הפולי(ADP-ribose) פולימראז (PARP). לאחר ש-PARP מזהה ונקשר לאתרי DNA פגומים, הוא משתמש ב-NAD+ כמצע להעברת קבוצות ADP-ריבוז לעצמו או לחלבונים אחרים, ויוצרים שרשראות פולי(ADP-ribose) (PAR). שרשראות PAR אלו יכולות לגייס ולהפעיל סדרה של חלבונים המעורבים בתיקון DNA, כגון DNA ligase ו-DNA פולימראז, ובכך להתחיל את תהליך תיקון ה-DNA. כאשר תאים נחשפים לנזקי DNA הנגרמים על ידי גורמים כמו קרינה אולטרה סגולה או כימיקלים, מערכת PARP-NAD+ מגיבה במהירות לתיקון DNA פגום ולשמירה על יציבות גנומית. אם רמות NAD+ אינן מספקות, פעילות PARP מעוכבת, מה שמוביל לירידה ביכולת תיקון ה-DNA, מוגברת חוסר היציבות הגנומית, והזדקנות התאית מואצת והופעת מחלה.
3. שינוי פוסט-תרגום של חלבונים: NAD+ משתתף גם בתגובות הקטליטיות של חלבונים ממשפחת הסירטוינים. סירטואינים הם מחלקה של דאצטילאזות תלויות NAD+ שיכולות להסיר שינויים באצטיל משאריות ליזין על חלבונים. שינוי דה-אצטילציה זה מסדיר את הפעילות, היציבות והלוקליזציה התת-תאית של חלבונים רבים, ובכך משפיע על חילוף החומרים התאי, תגובות לחץ, הזדקנות ותהליכים פיזיולוגיים אחרים. לדוגמה, SIRT1 יכול לווסת את הפעילות של גורמי שעתוק כגון p53 ו-FOXO באמצעות שינוי דיאצטילציה, ובכך להשפיע על מחזור התא, אפופטוזיס ותהליכי לחץ נוגד חמצון. כאשר תאים נמצאים במתח, SIRT1 מבטל את האצטילציה של p53 על ידי צריכת NAD+, ובכך מעכב את פעילות התעתיק של p53, מפחית את התרחשות האפופטוזיס ומשפר את יכולת ההישרדות התאית.
שינויים ברמות NAD+ במהלך ההזדקנות
מחקרים הראו כי עם הגיל, רמות NAD+ יורדות בהדרגה במספר רקמות ותאי הגוף. ירידה זו נצפתה במינים שונים, כולל יונקים, נמטודות וזבובי פירות, מה שמצביע על כך שרמות מופחתות של NAD+ עשויות להיות תופעה משומרת בתהליך ההזדקנות.
1. שינויים ספציפיים לרקמות: מידת ומנגנוני הירידה ברמת NAD+ עם הגיל עשויים להשתנות בין רקמות שונות. בשרירי השלד, ההזדקנות מלווה בירידה בפעילותם של אנזימים מרכזיים במסלול הביוסינתטי NAD+, מה שמוביל לסינתזה מופחתת של NAD+. הביטוי והפעילות של אנזימים הצורכים NAD+ כגון CD38 עולים, מאיצים את פירוק NAD+ ובסופו של דבר מביאים לירידה משמעותית ברמות NAD+ בשרירי השלד. בכבד, בנוסף לשינויים האמורים במסלולי הסינתזה והפירוק, ההזדקנות עשויה להשפיע גם על תהליכי הובלת NAD+, מה שמוביל לחוסר איזון בהפצת NAD+ התוך תאית ולהפחתת הריכוז האפקטיבי שלו.
2. קשר למחלות הקשורות לגיל: ירידה ברמות NAD+ קשורות קשר הדוק להופעה והתקדמות של מחלות שונות הקשורות לגיל. במחלות לב וכלי דם, הירידה ברמות NAD+ של תאי שריר הלב הנגרמת על ידי הזדקנות מובילה להפרעות בחילוף החומרים האנרגטיים, לחץ חמצוני מוגבר ואפופטוזיס של תאי שריר הלב, ובכך מחמירים את הפרעות בתפקוד הלב. במחלות ניווניות עצביות כגון מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, הירידה ברמות NAD+ העצבית משפיעה על תיקון ה-DNA ועל הומאוסטזיס חלבוני, ומעודדת צבירה של חלבונים נוירוטוקסיים ומוות נוירוני. מחלות מטבוליות כמו חילוף חומרים קשורות גם לירידה ברמות NAD+, שכן מחסור ב-NAD פוגע בהפרשת האינסולין וברגישות לאינסולין, מה שמוביל לוויסות לא תקין של גלוקוז בדם.
מנגנונים שבאמצעותם ירידה ברמות NAD+ מקדמים הזדקנות
1. **הפרעות בחילוף החומרים באנרגיה**: NAD+ ממלא תפקיד מפתח במטבוליזם האנרגיה התאית. ככל שהגיל עולה, רמות NAD+ מופחתות מובילות לפגיעה במסלולי חילוף החומרים באנרגיה ולהפחתת ייצור ATP. זה לא רק משפיע על תפקודים פיזיולוגיים תאיים תקינים אלא גם מפעיל סדרה של תגובות מפצות, כגון ריבוי מיטוכונדריות מוגזם וחריגות תפקודיות. המיטוכונדריה הן תחנות הכוח הסלולריות; כאשר NAD+ אינו מספיק, תפקוד שרשרת הנשימה המיטוכונדריה נפגע, וכתוצאה מכך ייצור מוגבר של מיני חמצן תגובתיים (ROS) במהלך הובלת אלקטרונים. ROS מוגזם יכול לתקוף את ה-DNA, החלבונים והשומנים המיטוכונדריאליים, לשבש עוד יותר את המבנה והתפקוד של המיטוכונדריה, וליצור מעגל קסמים שמאיץ את ההזדקנות התאית.
איור 2 מנגנונים מוצעים של איך ההזדקנות משפיעה על חילוף החומרים של NAD. ההזדקנות משבשת את האיזון בין סינתזת NAD ופירוק, מה שמוביל להפחתת רמות NAD ברקמות שונות.
2. הצטברות נזקי DNA: כמצע ל-PARP, רמות NAD+ מופחתות מחלישות את יכולת תיקון ה-DNA. כאשר נזק ל-DNA לא ניתן לתיקון ביעילות בזמן, זה מוביל לאי יציבות גנומית, צבירת מספר רב של מוטציות וחריגות כרומוזומליות. נזקים גנטיים אלה מפריעים לתפקודים פיזיולוגיים תאיים תקינים, משפיעים על התפשטות תאים, התמיינות ואפופטוזיס, ובכך מקדמים את ההזדקנות התאית. נזק ל-DNA מפעיל גם מסלולי איתות הקשורים להזדקנות בתוך תאים, כגון מסלולי p53-p21 ו-p16INK4a-Rb, מה שגורם עוד יותר להתרחשות של הזדקנות תאית.
3. חוסר ויסות של מסלולי איתות הקשורים להזדקנות: חלבונים ממשפחת ה-sirtuin תלויי NAD+ ממלאים תפקיד מכריע בוויסות מסלולי איתות הקשורים להזדקנות. כאשר רמות NAD+ יורדות, פעילות סירטואין מעוכבת, מה שמוביל לשינויי דה-אצטילציה מופחתים של חלבוני המטרה במורד הזרם. פעילות SIRT1 מופחתת גורמת לכך ש-p53 נמצא במצב אצטילציה גבוהה, מה שמגביר את פעילות התעתיק של p53, מה שמוביל לעצירת מחזור התא ואפופטוזיס; במקביל, דה-אצטילציה מוחלשת של גורם השעתוק FOXO על ידי SIRT1 משפיעה על העמידות ללחץ נוגד חמצון של התא ועל ויסות מטבולי. בנוסף, שינויים בפעילות של בני משפחת סירטואינים אחרים כמו SIRT3 ו-SIRT6 משפיעים גם על תפקוד המיטוכונדריה, היציבות הגנומית ותגובות דלקתיות, מה שמניע ביחד את התקדמות ההזדקנות התאית.
אסטרטגיות אנטי אייג'ינג להעלאת רמות NAD+
לאור הקשר ההדוק בין רמות NAD+ מופחתות והזדקנות, אסטרטגיות לעיכוב ההזדקנות על ידי הגדלת רמות NAD+ הפכו למוקד מחקר.
1. השלמת מבשרי NAD+: השלמת מבשרי NAD+ היא שיטה נפוצה להעלאת רמות NAD+. מבשרי NAD+ הנפוצים כוללים ניקוטינמיד (NAM), מונונוקלאוטיד ניקוטינמיד (NMN) וניקוטינמיד ריבוזיד (NR). ניתן להמיר מבשרים אלה ל-NAD+ דרך מסלולים מטבוליים ספציפיים בתוך תאים, ובכך להגדיל את רמותיו.
ניקוטינמיד (NAM): NAM הוא צורה של ויטמין B3 שניתן להמיר למונונוקלאוטיד ניקוטינמיד (NMN) באמצעות פעולתו של ניקוטינמיד פוספוריבוסילטרנספראז (NAMPT), המשמש לאחר מכן לסינתזה של NAD+. תוספת NAM במינון גבוה עשוי לעכב את פעילות NAMPT, להגביל את יכולתו להעלות את רמות NAD+. שימוש ארוך טווח במינון גבוה של NAM עלול לגרום לתופעות לוואי כגון שטיפה בעור, אך במינונים מתאימים, NAM יכול להעלות ביעילות את רמות NAD+ תוך תאי, לשפר את חילוף החומרים באנרגיה ולשפר את תפקודי תיקון ה-DNA.
מונונוקלאוטיד ניקוטינמיד (NMN): NMN הוא מבשר ישיר במסלול הביוסינתטי NAD+. מחקרים הראו כי NMN דרך הפה נספג במהירות והומר ל-NAD+, ובכך מעלה ביעילות את רמות NAD+ ברקמות שונות. בניסויים בבעלי חיים, תוספי NMN הראו שיפורים משמעותיים בהפרעות מטבוליות הקשורות לגיל, תפקוד לקוי של הלב וכלי הדם ומחלות ניווניות. לדוגמה, בעכברים מבוגרים, תוספת NMN שיפרה את יכולת התנועה, הגבירה את הרגישות לאינסולין, הקלה על שינויים פתולוגיים הקשורים לגיל בלב, ותפקוד קוגניטיבי משופר. בנוסף, הוכח כי NMN מקדם ביוגנזה של המיטוכונדריה, משפרת את תפקוד המיטוכונדריה ומפחיתה נזק שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני.
ניקוטינמיד ריבוזיד (NR): NR הוא מבשר יעיל נוסף של NAD+ שניתן להמיר ל-NMN באמצעות זרחון על ידי ניקוטינמיד ריבוזיד קינאז (NRK), המשמש לאחר מכן לסנתז NAD+. בדומה ל-NMN, תוספת עם NR יכולה להגביר את רמות NAD+ תוך תאי, לשפר את התפקוד המטבולי ולדחות את ההזדקנות. בעכברים מבוגרים, תוספת NR יכולה לשפץ מסלולי תגובה מטבוליים ותגובת לחץ, לשפר את יכולת הכרומטין של גן השעון הצירקדי BMAL1, לשחזר מקצבי נשימה מיטוכונדריאליים ופעילות יממה, ולהחזיר חלקית את המצב הפיזיולוגי של עכברים מבוגרים לזה של עכברים צעירים יותר.
איור 3 מודל המתאר את מסלול ההצלה של NAD+ והמרה של ניקוטינמיד ריבוזיד (NR) ל-NAD+.
2. ויסות של אנזימים מטבוליים NAD+:
הפעלה של NAD+ synthase: NAMPT הוא האנזים המגביל את הקצב במסלול הביוסינתטי NAD+, ופעילות מוגברת יכולה לקדם סינתזה של NAD+. כמה תרכובות טבעיות, כמו רזברטרול ואפיג'נין, נמצאו כמפעילות את NAMPT, ובכך מגבירים את ייצור NAD+. רזברטרול הוא תרכובת פוליפנולית המצוי בקליפות ענבים, יין אדום וצמחים אחרים. זה יכול להגביר בעקיפין את ביטוי NAMPT על ידי הפעלת מסלול האיתות SIRT1-PGC-1α, ובכך להגדיל את רמות NAD+. טיפול רזברטרול משפר את חילוף החומרים באנרגיה, מפחית נזקים ללחץ חמצוני ומאריך את תוחלת החיים בעכברים מבוגרים.
עיכוב אנזימים הצורכים NAD+: CD38 הוא אנזים עיקרי הצורך NAD+ שביטויו ופעילותו גדלים עם הגיל, ומאיץ את פירוק NAD+. עיכוב פעילות CD38 מפחית את צריכת NAD+ ושומר על רמות NAD+ תוך תאי. כמה תרכובות עם מולקולות קטנות, כמו 78c ו-apigenin, דווחו כמעכבות פעילות CD38. שימוש במעכבי CD38 יכול להעלות את רמות NAD+ ולשפר חוסר תפקוד פיזיולוגי הקשור לגיל, כגון שיפור תפקוד הלב ושיפור הפרעות מטבוליות.
3. התערבויות באורח חיים: גם גורמי אורח חיים משפיעים באופן משמעותי על רמות NAD+.
פעילות גופנית: פעילות גופנית סדירה מגרה את המסלול הביוסינתטי NAD+ ומגבירה את רמות NAD+. גם אימון אירובי וגם אימוני כוח יכולים להגביר את הביטוי והפעילות של NAMPT בשרירי השלד, ולקדם סינתזה של NAD+. פעילות גופנית יכולה גם לווסת את הביטוי של גנים הקשורים לחילוף החומרים NAD+, לשפר את תפקוד המיטוכונדריה ולשפר את יכולת נוגדי החמצון התאית. באוכלוסייה המבוגרת, פעילות גופנית מתונה יכולה להגביר ביעילות את תכולת NAD+ בשרירים, לשפר את כוח השרירים והתפקוד המוטורי ולהאט את תהליך ההזדקנות.
הגבלה תזונתית: הגבלות תזונתיות, כגון הגבלת קלוריות (CR) וצום לסירוגין (IF), מוכרות באופן נרחב כאסטרטגיות יעילות להאטת ההזדקנות. דפוסי תזונה אלו מפעילים את ההשפעות האנטי-אייג'ינג שלהם על ידי ויסות חילוף החומרים של NAD+. CR ו-IF מפעילים חלבונים ממשפחת sirtuin כמו SIRT1, מקדמים סינתזה וניצול של NAD+. הגבלה תזונתית יכולה גם להפחית מתח חמצוני, לשפר את התפקוד המטבולי, ולהפחית את הסיכון למחלות הקשורות לגיל. בניסויים בבעלי חיים, הגבלת קלוריות ארוכת טווח יכולה להגדיל משמעותית את רמות NAD+ ולהאריך את תוחלת החיים של מינים מרובים.
השפעות אנטי אייג'ינג של הגדלת רמות NAD+
1. השפעות אנטי-אייג'ינג בניסויים בבעלי חיים: ניסויים רבים בבעלי חיים אישרו שהעלאת רמות NAD+ יכולה להאט משמעותית את תהליך ההזדקנות ולשפר חוסר תפקוד פיזיולוגי הקשור לגיל.
תפקוד מטבולי משופר: בעכברים מבוגרים, תוספת עם NMN או NR יכולה לשפר את הרגישות לאינסולין, לווסת את רמות הגלוקוז בדם ולשפר הפרעות בחילוף החומרים השומנים. תוספת NAD+ מבשר יכולה להגביר את חמצון חומצות השומן ברקמת השומן, להפחית את הצטברות השומן ולהוריד את הסיכון למחלות הקשורות להשמנה. הגדלת רמות NAD+ יכולה גם לשפר את תפקוד חילוף החומרים בכבד, לשפר את יכולת ניקוי הרעלים של הכבד לתרופות ורעלים ולשמור על תפקוד פיזיולוגי תקין של הכבד.
הגנה על תפקוד הלב וכלי הדם: במהלך תהליך ההזדקנות, מערכת הלב וכלי הדם עוברת שינויים מבניים ותפקודיים, כגון היפרטרופיה של שריר הלב והפחתת גמישות כלי הדם. תוספת עם מבשרי NAD+ יכולה לשפר את התכווצות הלב ואת תפקוד ההרפיה, להפחית פיברוזיס בשריר הלב ולמתן נזקים ללחץ חמצוני. במודלים של בעלי חיים, תוספת עם NMN או NR יכולה להוריד את לחץ הדם, לשפר את תפקוד האנדותל של כלי הדם ולהפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם. במודלים של אוטם שריר הלב, הגדלת רמות NAD+ יכולה לקדם את הישרדות ותיקון תאי שריר הלב, להפחית את גודל האוטם ולשפר את תפקוד הלב.
השפעות נוירו-פרוטקטיביות: במודלים של מחלות ניווניות, הגדלת רמות NAD+ מדגימה השפעות נוירו-פרוטקטיביות משמעותיות. מחקרים הראו כי תוספת עם NMN או NR יכולה לשפר את התפקוד הקוגניטיבי, להפחית דלקת עצבית ולהפחית את הצטברות החלבונים הנוירוטוקסיים. במודלים של עכברים של מחלת אלצהיימר, תוספת עם מבשרי NAD+ יכולה להפחית את ייצור β-עמילואיד, לעכב זרחון מוגזם של חלבון טאו, להגן על נוירונים מנזק, ובכך לשפר את יכולות הלמידה והזיכרון.
אורך חיים מורחב: באורגניזמים שונים במודלים, הוכח שהעלייה ברמות NAD+ מאריכה את תוחלת החיים. בנמטודות וזבובי פירות, הגדלת רמות NAD+ באמצעות מניפולציה גנטית או תוספת עם מבשרי NAD+ יכולה להאריך משמעותית את תוחלת החיים שלהם. בניסויים בעכברים, תוספת ארוכת טווח עם NMN או NR הראתה גם מגמה של תוחלת חיים ארוכה, אם כי השפעה זו עשויה להשתנות בין מחקרים שונים. בסך הכל, ממצאים אלה מצביעים על ההשפעה החיובית של הגדלת רמות NAD+ על תוחלת החיים.
מַסְקָנָה
כקו-אנזים חיוני בתוך התאים, NAD+ ממלא תפקיד הכרחי בתהליכים פיזיולוגיים מרכזיים כגון חילוף חומרים אנרגטי, תיקון DNA ושינוי של חלבונים לאחר תרגום. ככל שהגיל עולה, הירידה ברמות NAD+ קשורה קשר הדוק לתהליך ההזדקנות ולהופעת והתקדמות של מחלות שונות הקשורות לגיל. אסטרטגיות להגברת רמות NAD+, כגון תוספת מבשרי NAD+, ויסות אנזימים מטבוליים של NAD+ והתערבויות באורח חיים, הוכיחו השפעות אנטי-אייג'ינג משמעותיות בניסויים בבעלי חיים, כולל שיפור בתפקוד מטבולי, הגנה על מערכת הלב וכלי הדם והעצבים והארכת תוחלת החיים.
מקורות
[1] Chubanava S, Treebak J T. פעילות גופנית סדירה מגינה ביעילות מפני הירידה הקשורה להזדקנות בתכולת NAD של שרירי השלד[J]. גרונטולוגיה ניסויית, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. תפקידו של nicotinamide mononucleotide (NMN) באנטי-אייג'ינג, אריכות ימים והפוטנציאל שלו לטיפול במצבים כרוניים[J]. דוחות ביולוגיה מולקולרית, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] קארי A, White D, Cen Y. מווסתות מולקולות קטנות המכוונות לאנזימים ביו-סינתטיים NAD(+)[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] יואן Y, Liang B, Liu X, et al. מיקוד NAD+: האם זו אסטרטגיה נפוצה לעכב את הזדקנות הלב?[J]. גילוי מוות של תאים, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) שולט בתכנות מחדש ביממה באמצעות טרנסלוקציה גרעינית של PER2 ל-Counter Aging[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. הגדלה של NAD(+) משחזרת את המיטופגיה ומגבילה הזדקנות מואצת בתסמונת ורנר[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. מטבוליזם של NAD: השלכות בהזדקנות ואריכות ימים [J]. סקירות מחקר הזדקנות, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : שחקן גדול בעיצוב מחדש והזדקנות של שרירי הלב והשלד[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
