Da Cocer Peptides 
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In u campu di e scienze di a vita, l'anziane hè sempre statu un tema di ricerca maiò. Cume a ricerca nantu à i miccanismi di l'anzianu cuntinueghja à approfondisce, u rolu di nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) in u prucessu anti-aging hà guadagnatu una attenzione crescente. Cum'è una coenzima implicata in numerosi prucessi fisiologichi chjave in e cellule, NAD + hè stata trovata strettamente ligata à u prucessu di anziane.
Figura 1 Funzioni biologiche di NAD. NAD regula l'equilibriu energeticu, a risposta di stress, è l'omeostasi cellulare per mezu di sirtuine, PARP è diverse enzimi redox.
Panoramica di e Funzioni Fisiologiche di NAD +
NAD + hè una coenzima largamente presente in e cellule, chì participanu à diversi prucessi fisiologichi chjave. Esisti principarmenti in duie forme in e cellule: a forma oxidata (NAD +) è a forma ridutta (NADH), chì ponu interconvertisce. Stu equilibriu dinamicu hè cruciale per mantene u metabolismu cellulare normale è a funzione.
1. Metabolismo energeticu: NAD + ghjoca un rolu cintrali in a respirazione cellulare. In i percorsi di u metabolismu energeticu cum'è a glicolisi, u ciculu di l'acidu tricarboxylic è a fosforilazione oxidativa, NAD + agisce cum'è un accettore di l'elettroni, riceve l'elettroni liberati durante l'ossidazione di i sustrati metabolichi per furmà NADH. In seguitu, NADH trasferisce elettroni à a catena respiratoria mitocondriale, induve a fosforilazione oxidativa genera adenosina trifosfatu (ATP), chì furnisce energia per a cellula. Stu prucessu assicura chì e cellule ponu sempre ottene energia sufficiente per mantene e so attività fisiulogiche normale, cum'è a crescita cellulare, a divisione è a riparazione.
Durante a glicolisi, 3-phosphoglycerate trasferisce l'atomi di l'idrogenu à NAD + sottu l'azzione di 3-phosphoglycerate dehydrogenase, generando NADH è 1,3-diphosphoglycerate. In seguitu, NADH trasferisce l'elettroni à l'ossigenu per via di a catena respiratoria in a mitocondria, producendu l'acqua è l'accoppiamentu di a sintesi di ATP. Questu indica chì NAD + hè un cumpunente indispensabile di u metabolismu energeticu cellulare, è i cambiamenti in a so cuncentrazione affettanu direttamente l'efficienza di a produzzione energetica.
2. Riparazione di DNA: NAD + hè un sustrato per a famiglia di poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). Dopu chì PARP ricunnosce è si lega à i siti di DNA danucati, usa NAD + cum'è sustrato per trasfiriri gruppi di ADP-ribose à sè stessu o à altre proteine, furmendu catene poli (ADP-ribose) (PAR). Queste catene PAR ponu reclutà è attivà una seria di proteini implicati in a riparazione di l'ADN, cum'è l'ADN ligase è l'ADN polimerasi, inizendu cusì u prucessu di riparazione di l'ADN. Quandu e cellule sò esposte à danni à l'ADN causati da fatturi cum'è a radiazione ultravioletta o chimichi, u sistema PARP-NAD + risponde rapidamente à riparà l'ADN dannatu è mantene a stabilità genomica. Se i livelli di NAD + sò insufficienti, l'attività PARP hè inibita, chì porta à una capacità ridotta di riparazione di l'ADN, una inestabilità genomica aumentata è un invechjamentu cellulare acceleratu è l'iniziu di a malatia.
3. Modificazione post-traduzzione di i proteini: NAD + participa ancu à e reazzioni catalitiche di i proteini di a famiglia sirtuina. Le sirtuine sò una classe di deacetilasi dipendenti da NAD+ chì ponu eliminà e modificazioni di l'acetile da i residui di lisina nantu à e proteine. Questa mudificazione di deacetilazione regula l'attività, a stabilità è a localizazione subcellulare di numerosi proteini, influenzendu cusì u metabolismu cellulare, risposti di stress, anziane è altri prucessi fisiologichi. Per esempiu, SIRT1 pò regulà l'attività di fatturi di trascrizzione cum'è p53 è FOXO attraversu a mudificazione di deacetilazione, influenzendu cusì u ciculu cellulare, l'apoptosi è i prucessi di stress antioxidante. Quandu e cellule sò sottu stress, SIRT1 deacetylates p53 cunsumendu NAD +, inibendu cusì l'attività trascrizionale di p53, riducendu l'occurrence di apoptosi, è aumentendu a capacità di sopravvivenza cellulare.
Cambiamenti in i livelli di NAD + durante l'anzianu
I studii anu dimustratu chì cù l'età, i livelli di NAD + diminuiscenu gradualmente in parechji tessuti è cellule di u corpu. Questa diminuzione hè stata osservata in diverse spezie, cumpresi mammiferi, nematodi è mosche di frutti, chì suggerenu chì i livelli ridotti di NAD + pò esse un fenomenu cunservatu in u prucessu di invechjamentu.
1. Cambiamenti specifichi di tissuti: L'estensione è i miccanismi di u nivellu di NAD + diminuite cù l'età pò varià in diversi tessuti. In u musculu scheletricu, l'anzianu hè accumpagnatu da una diminuzione di l'attività di l'enzimi chjave in a via biosintetica NAD +, chì porta à a sintesi ridutta di NAD +. L'espressione è l'attività di l'enzimi chì cunsumanu NAD + cum'è CD38 aumentanu, accelerà a degradazione di NAD + è, in ultimamente, risultatu in una diminuzione significativa di i livelli di NAD + in u musculu scheletricu. In u fegatu, in più di l'alterazioni sopra citate in i percorsi di sintesi è di degradazione, l'anziane pò ancu affettà i prucessi di trasportu NAD +, purtendu à un sbilanciamentu in a distribuzione intracellulare di NAD + è riducendu ancu a so cuncentrazione efficace.
2. Associazione cù e malatie di l'età: A diminuzione di i livelli di NAD + sò strettamente assuciati cù l'iniziu è a progressione di diverse malatie in età. In e malatie cardiovascular, a diminuzione di i livelli di NAD+ di e cellule miocardiche causate da l'anziane porta à disordini di u metabolismu energeticu, un stress oxidativu aumentatu è l'apoptosi di e cellule miocardiche, aggravando cusì a disfunzione cardiaca. In e malatie neurodegenerative cum'è a malatia d'Alzheimer è a malatia di Parkinson, a riduzzione di i livelli neuronali di NAD + afecta a riparazione di l'ADN è l'omeostasi di a proteina, prumove l'aggregazione di proteine neurotossiche è a morte neuronale. E malatie metaboliche, cum'è a diabetes, sò ancu assuciati à una diminuzione di i livelli di NAD +, postu chì a carenza di NAD + deteriora a secrezione di l'insulina è a sensibilità à l'insulina, chì porta à una regulazione anormale di glucose in sangue.
Meccanismi per quale a diminuzione di i livelli di NAD + prumove l'anzianu
1. **Disturbi di u metabolismu energeticu**: NAD + ghjoca un rolu chjave in u metabolismu energeticu celular. Quandu l'età aumenta, i livelli ridotti di NAD + portanu à i percorsi di u metabolismu energeticu alteratu è a produzzione ridotta di ATP. Questu ùn affetta micca solu e funzioni fisiologiche cellulari normali, ma ancu attiva una seria di risposti compensatori, cum'è a proliferazione mitocondriale eccessiva è anormalità funziunali. Mitocondria sò i putenzi cellulari; Quandu NAD + hè insufficiente, a funzione di a catena respiratoria mitocondriale hè deteriorata, risultatu in una produzzione aumentata di spezie reattive di l'ossigenu (ROS) durante u trasportu di l'elettroni. L'eccessivu di ROS pò attaccà l'ADN mitocondriale, i proteini è i lipidi, disturbendu ancu a struttura è a funzione mitocondriale, creendu un ciculu viziosu chì accelera l'anzianu cellulare.
Figura 2 Meccanismi pruposti di cumu l'anzianu affetta u metabolismu NAD. L'anzianu disturba l'equilibriu trà a sintesi di NAD è a degradazione, purtendu à livelli ridotti di NAD in diversi tessuti.
2. Accumulazione di danni à l'ADN: Cum'è sustrato per PARP, i livelli ridotti di NAD + debilitanu a capacità di riparazione di l'ADN. Quandu u dannu di l'ADN ùn pò micca esse riparatu in modu efficau in una manera puntuale, porta à inestabilità genomica, accumulendu un gran numaru di mutazioni è anormalità cromosomiali. Questi danni genetichi interferiscenu cù e funzioni fisiologiche cellulari normali, affettendu a proliferazione cellulare, a differenziazione è l'apoptosi, favurendu cusì l'anziane cellulare. I danni à l'ADN attivanu ancu i percorsi di segnalazione di l'invecchiamentu in e cellule, cum'è i percorsi p53-p21 è p16INK4a-Rb, inducendu ancu l'occurrence di l'invecchiamento cellulare.
3. Disregulation of senescence-related signaling pathways: i proteini di a famiglia di sirtuin dipendente da NAD + ghjucanu un rolu cruciale in a regulazione di i camini di signalazione di a senescenza. Siccomu i livelli di NAD + diminuiscenu, l'attività di sirtuina hè inibita, purtendu à riduzzione di modificazioni di deacetilazione di e proteine di destinazione downstream. A riduzzione di l'attività di SIRT1 rende p53 in un statu assai acetilatu, chì aumenta l'attività trascrizionale di p53, purtendu à l'arrestu di u ciculu cellulare è l'apoptosi; simultaneamente, a deacetylation indebolita di u fattore di trascrizione FOXO da SIRT1 affetta a resistenza di stress antioxidante di a cellula è a regulazione metabolica. Inoltre, l'alterazioni in l'attività di l'altri membri di a famiglia di sirtuina, cum'è SIRT3 è SIRT6, anu ancu un impattu nantu à a funzione mitocondriale, a stabilità genomica è e risposte infiammatorie, chì guidanu in modu cullettivu a progressione di a senescenza cellulare.
Strategie anti-aging per aumentà i livelli di NAD +
Data a stretta relazione trà i livelli ridotti di NAD + è l'anzianu, e strategie per ritardà l'invechjamentu aumentendu i livelli NAD + sò diventati un hotspot di ricerca.
1. Supplementing NAD + Precursors: Supplementing NAD + precursors hè un metudu cumuni per aumentà i livelli NAD +. I precursori NAD + cumuni includenu nicotinamide (NAM), nicotinamide mononucleotide (NMN) è nicotinamide riboside (NR). Questi precursori ponu esse cunvertiti in NAD + attraversu percorsi metabolichi specifichi in e cellule, aumentendu cusì i so livelli.
Nicotinamide (NAM): NAM hè una forma di vitamina B3 chì pò esse cunvertita in nicotinamide mononucleotide (NMN) per l'azzione di nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), chì hè dopu aduprata per sintetizà NAD +. A supplementazione di NAM in alta dose pò inibisce l'attività di NAMPT, limitendu a so capacità di aumentà i livelli di NAD +. L'usu à longu andà di dosi elevate di NAM pò causà effetti collaterali cum'è u lavamentu di a pelle, ma à dosi appropritate, NAM pò aumentà in modu efficace i livelli intracellulari di NAD +, migliurà u metabolismu energeticu è rinfurzà e funzioni di riparazione di DNA.
Nicotinamide mononucleotide (NMN): NMN hè un precursore direttu in a via biosintetica NAD +. I studii anu dimustratu chì a NMN orale hè rapidamente assorbita è cunvertita in NAD +, aumentendu in modu efficace i livelli di NAD + in diversi tessuti. In l'esperimenti animali, a supplementazione di NMN hà dimustratu miglioramenti significativi in i disordini metabolichi in età, disfunzioni cardiovascular è e malatie neurodegenerative. Per esempiu, in i topi anziani, a supplementazione di NMN hà migliuratu l'abilità locomotore, hà aumentatu a sensibilità à l'insulina, hà alleviatu i cambiamenti patologichi legati à l'età in u core, è a funzione cognitiva rinfurzata. Inoltre, NMN hè statu dimustratu per prumove a biogenesi mitocondriale, rinfurzà a funzione mitocondriale, è riduce u dannu induvatu da u stress oxidativu.
Nicotinamide riboside (NR): NR hè un altru precursore NAD + efficace chì pò esse cunvertitu in NMN per fosforilazione da nicotinamide riboside kinase (NRK), chì hè dopu utilizatu per sintetizà NAD +. Simile à NMN, a supplementazione cù NR pò aumentà i livelli intracellulari di NAD +, migliurà a funzione metabolica è ritardà l'anzianu. In i topi anziani, a supplementazione di NR pò rimudificà e vie di risposta metaboliche è di stress, rinfurzà a capacità di legame di cromatina di u gene di l'orologio circadianu BMAL1, ristabilisce i ritmi respiratori mitocondriali è l'attività circadiana, è ristabilisce parzialmente u statu fisiologicu di i topi anziani à quellu di i topi più ghjovani.
Figura 3 Mudellu chì descrive a via di salvezza NAD + è a cunversione di riboside di nicotinamide (NR) in NAD +.
2. Regulamentu di l'enzimi metabolichi NAD +:
Attivazione di NAD + sintasi: NAMPT hè l'enzima limitante di a freccia in a via biosintetica NAD +, è l'attività aumentata pò prumove a sintesi di NAD +. Certi cumposti naturali, cum'è u resveratrol è l'apigenina, sò stati trovati per attivà NAMPT, aumentandu cusì a produzzione di NAD +. U resveratrol hè un compostu polifenolicu chì si trova in buccia di uva, vinu rossu è altre piante. Puderà aumentà indirettamente l'espressione NAMPT attivendu a via di signalazione SIRT1-PGC-1α, aumentendu cusì i livelli di NAD +. U trattamentu di resveratrol mellora u metabolismu energeticu, riduce u dannu di u stress oxidativu, è estende a vita in i topi anziani.
Inhibizione di l'enzimi chì cunsumu NAD+: CD38 hè una enzima maiò chì cunsuma NAD+ chì l'espressione è l'attività aumentanu cù l'età, accelerà a degradazione di NAD+. L'inhibizione di l'attività di CD38 riduce u cunsumu di NAD+ è mantene i livelli intracellulari di NAD+. Certi composti di picculi molecule, cum'è 78c è apigenina, sò stati rappurtati per inibisce l'attività CD38. L'usu di l'inibitori di CD38 pò aumentà i livelli di NAD + è migliurà a disfunzione fisiologica in età, cum'è rinfurzà a funzione cardiaca è migliurà i disordini metabolichi.
3. Intervenzioni di stili di vita: Fattori di stili di vita influenzanu ancu significativamente i livelli NAD +.
Eserciziu: L'eserciziu regulare stimula a via biosintetica NAD + è aumenta i livelli di NAD +. Sia l'eserciziu aerobicu è a furmazione di forza ponu aumentà l'espressione è l'attività di NAMPT in u musculu skeletal, prumove a sintesi NAD +. L'esercitu pò ancu regulà l'espressione di i geni ligati à u metabolismu NAD +, migliurà a funzione mitocondriale è rinfurzà a capacità antioxidante cellulare. In a pupulazione anziana, l'eserciziu moderatu pò aumentà in modu efficace u cuntenutu NAD + in i musculi, migliurà a forza musculare è a funzione di u mutore, è rallentà u prucessu d'anzianu.
Restrizzione dietetica: e restrizioni dietetiche, cum'è a restrizione calorica (CR) è u digiunu intermittente (IF), sò largamente ricunnisciuti com'è strategie efficaci per rallentà l'anziane. Questi mudelli dietetichi esercitanu i so effetti anti-aging per regulendu u metabolismu NAD +. CR è IF attivanu e proteini di a famiglia di sirtuina cum'è SIRT1, prumove a sintesi è l'utilizazione di NAD+. A restrizzioni dietetica pò ancu riduce u stress oxidativu, migliurà a funzione metabolica, è riduce u risicu di malatie in età. In l'esperimenti animali, a restrizione calorica à longu andà pò aumentà significativamente i livelli di NAD + è allargà a vita di parechje spezie.
Effetti anti-aging di l'aumentu di i livelli di NAD +
1. Effetti anti-aging in esperimenti animali: Numerosi esperimenti animali anu cunfirmatu chì l'aumentu di i livelli di NAD + ponu rallentà significativamente u prucessu di invechje è migliurà a disfunzione fisiologica di l'età.
Funzione Metabolica Migliurata: In i topi anziani, a supplementazione cù NMN o NR pò rinfurzà a sensibilità à l'insulina, regulà i livelli di glucose in sangue, è migliurà i disordini di u metabolismu di lipidi. A supplementazione di precursori NAD + pò aumentà l'ossidazione di l'acidu grassu in u tessulu adiposu, riduce l'accumulazione di grassu, è riduce u risicu di malatie ligati à l'obesità. L'aumentu di i livelli di NAD + pò ancu migliurà a funzione metabolica di u fegatu, rinfurzà a capacità di disintossicazione di u fegatu per droghe è tossine, è mantene a funzione fisiologica normale di u fegatu.
Prutezzione di a Funzione Cardiovascular: Durante u prucessu di invechje, u sistema cardiovascular subisce cambiamenti strutturali è funziunali, cum'è l'ipertrofia miocardia è l'elasticità vascular ridutta. U supplementu cù i precursori NAD + pò migliurà a cuntrazione cardiaca è a funzione di rilassazione, riduce a fibrosi miocardia è mitigà u dannu di u stress oxidativu. In i mudelli animali, a supplementazione cù NMN o NR pò riduce a pressione di sangue, migliurà a funzione endoteliale vascular, è riduce u risicu di malatie cardiovascular. In i mudelli di infartu miocardicu, l'aumentu di i livelli di NAD + pò prumove a sopravvivenza è a riparazione di e cellule miocardiche, riduce a dimensione di l'infartu è migliurà a funzione cardiaca.
Effetti Neuroprotettivi: In mudelli di malatie neurodegenerative, l'aumentu di i livelli di NAD + dimostra effetti neuroprotettivi significativi. I studii anu dimustratu chì a supplementazione cù NMN o NR pò migliurà a funzione cognitiva, riduce a neuroinflammation, è diminuite l'agregazione di proteine neurotossiche. In i mudelli di topi di a malatia di Alzheimer, a supplementazione cù i precursori NAD + pò riduce a produzzione di β-amiloide, inibisce a fosforilazione eccessiva di a proteina tau, prutegge i neuroni da danni, è cusì migliurà l'abilità di apprendimentu è di memoria.
Vita estesa: In diversi organismi mudelli, l'aumentu di i livelli di NAD + hè statu dimustratu per allargà a vita. In i nematodi è i mosche di frutti, l'aumentu di i livelli di NAD + per via di a manipulazione genetica o supplementazione cù i precursori NAD + pò allargà significativamente a so vita. In l'esperimenti di u mouse, a supplementazione à longu andà cù NMN o NR hà ancu dimustratu una tendenza versu a vita estesa, anche se questu effettu pò varià in diversi studii. In generale, sti risultati indicanu l'impattu pusitivu di l'aumentu di i livelli di NAD + nantu à a vita.
Cunclusioni
Cum'è un coenzima essenziale in e cellule, NAD + ghjoca un rolu indispensabile in i prucessi fisiologichi chjave cum'è u metabolismu energeticu, a riparazione di l'ADN è a modificazione post-traduzionale di e proteine. Quandu l'età aumenta, a diminuzione di i livelli di NAD + hè strettamente assuciatu cù u prucessu di anziane è l'iniziu è a progressione di diverse malatie in età. Strategie per aumentà i livelli di NAD +, cum'è a supplementazione di i precursori NAD +, a regulazione di l'enzimi metabolichi NAD +, è l'intervenzioni di stili di vita, anu dimustratu effetti anti-aging significativi in esperimenti animali, cumprese a funzione metabolica mejorata, a prutezzione di i sistemi cardiovascular è nervu, è a vita estesa.
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