От Cocer Peptides 
1 месяц назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
В области наук о жизни старение всегда было основной темой исследований. Поскольку исследования механизмов старения продолжают углубляться, роль никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в процессе борьбы со старением привлекает все большее внимание. Было обнаружено, что НАД+, являющийся коферментом, участвующим во многих ключевых физиологических процессах внутри клеток, тесно связан с процессом старения.
Рисунок 1. Биологические функции НАД. НАД регулирует энергетический баланс, реакцию на стресс и клеточный гомеостаз посредством сиртуинов, ПАРП и различных окислительно-восстановительных ферментов.
Обзор физиологических функций НАД+
НАД+ — кофермент, широко присутствующий в клетках и участвующий в различных ключевых физиологических процессах. В основном он существует в клетках в двух формах: окисленной форме (НАД+) и восстановленной форме (НАДН), которые могут взаимопревращаться. Этот динамический баланс имеет решающее значение для поддержания нормального клеточного метаболизма и функционирования.
1. Энергетический обмен: НАД+ играет центральную роль в клеточном дыхании. В путях энергетического метаболизма, таких как гликолиз, цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилирование, НАД+ действует как акцептор электронов, получая электроны, высвобождаемые во время окисления метаболических субстратов с образованием НАДН. Впоследствии НАДН переносит электроны в дыхательную цепь митохондрий, где окислительное фосфорилирование генерирует аденозинтрифосфат (АТФ), обеспечивающий энергию для клетки. Этот процесс гарантирует, что клетки могут постоянно получать достаточно энергии для поддержания своей нормальной физиологической деятельности, такой как рост, деление и восстановление клеток.
В ходе гликолиза 3-фосфоглицерат переносит атомы водорода на НАД+ под действием 3-фосфоглицератдегидрогеназы, образуя НАДН и 1,3-дифосфоглицерат. Впоследствии НАДН переносит электроны на кислород через дыхательную цепь в митохондриях, в конечном итоге производя воду и связывая синтез АТФ. Это указывает на то, что НАД+ является незаменимым компонентом клеточного энергетического обмена, а изменения его концентрации напрямую влияют на эффективность производства энергии.
2. Репарация ДНК: НАД+ является субстратом семейства поли(АДФ-рибозо)-полимераз (PARP). После того как PARP распознает поврежденные участки ДНК и связывается с ними, он использует НАД+ в качестве субстрата для переноса групп АДФ-рибозы к себе или другим белкам, образуя цепи поли(АДФ-рибозы) (PAR). Эти цепи PAR могут рекрутировать и активировать ряд белков, участвующих в репарации ДНК, таких как ДНК-лигаза и ДНК-полимераза, тем самым инициируя процесс репарации ДНК. Когда клетки подвергаются повреждению ДНК, вызванному такими факторами, как ультрафиолетовое излучение или химические вещества, система PARP-NAD+ быстро реагирует на восстановление поврежденной ДНК и поддерживает стабильность генома. Если уровни НАД+ недостаточны, активность ПАРП ингибируется, что приводит к снижению способности к репарации ДНК, повышению геномной нестабильности, ускорению клеточного старения и возникновению заболеваний.
3. Посттрансляционная модификация белков: НАД+ также участвует в каталитических реакциях белков семейства сиртуинов. Сиртуины представляют собой класс НАД+-зависимых деацетилаз, которые могут удалять ацетильные модификации остатков лизина в белках. Эта модификация деацетилирования регулирует активность, стабильность и субклеточную локализацию многочисленных белков, тем самым влияя на клеточный метаболизм, реакцию на стресс, старение и другие физиологические процессы. Например, SIRT1 может регулировать активность факторов транскрипции, таких как p53 и FOXO, посредством модификации деацетилирования, тем самым влияя на клеточный цикл, апоптоз и процессы антиоксидантного стресса. Когда клетки находятся в состоянии стресса, SIRT1 деацетилирует р53, потребляя НАД+, тем самым ингибируя транскрипционную активность р53, уменьшая возникновение апоптоза и повышая способность клеток к выживанию.
Изменения уровней НАД+ во время старения
Исследования показали, что с возрастом уровни НАД+ постепенно снижаются во многих тканях и клетках организма. Это снижение наблюдалось у различных видов, включая млекопитающих, нематод и плодовых мух, что позволяет предположить, что снижение уровня НАД+ может быть консервативным явлением в процессе старения.
1. Тканеспецифичные изменения. Степень и механизмы снижения уровня НАД+ с возрастом могут различаться в разных тканях. В скелетных мышцах старение сопровождается снижением активности ключевых ферментов пути биосинтеза НАД+, что приводит к снижению синтеза НАД+. Экспрессия и активность ферментов, потребляющих НАД+, таких как CD38, увеличиваются, ускоряя деградацию НАД+ и в конечном итоге приводя к значительному снижению уровней НАД+ в скелетных мышцах. В печени, помимо вышеупомянутых изменений в путях синтеза и деградации, старение также может влиять на процессы транспорта НАД+, что приводит к дисбалансу внутриклеточного распределения НАД+ и дальнейшему снижению его эффективной концентрации.
2. Связь с возрастными заболеваниями. Снижение уровня НАД+ тесно связано с возникновением и прогрессированием различных возрастных заболеваний. При сердечно-сосудистых заболеваниях снижение уровня НАД+ в клетках миокарда, вызванное старением, приводит к нарушениям энергетического обмена, усилению окислительного стресса и апоптозу клеток миокарда, тем самым усугубляя сердечную дисфункцию. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, снижение уровней NAD+ в нейронах влияет на восстановление ДНК и гомеостаз белков, способствуя агрегации нейротоксических белков и гибели нейронов. Метаболические заболевания, такие как диабет, также связаны со снижением уровня НАД+, поскольку дефицит НАД+ ухудшает секрецию инсулина и чувствительность к инсулину, что приводит к нарушению регуляции уровня глюкозы в крови.
Механизмы, благодаря которым снижение уровня НАД+ способствует старению
1. **Нарушения энергетического обмена**: НАД+ играет ключевую роль в клеточном энергетическом обмене. С возрастом снижение уровня НАД+ приводит к нарушению путей энергетического метаболизма и снижению выработки АТФ. Это не только влияет на нормальные физиологические функции клеток, но также запускает ряд компенсаторных реакций, таких как чрезмерная пролиферация митохондрий и функциональные нарушения. Митохондрии — это клеточные электростанции; когда НАД+ недостаточно, функция дыхательной цепи митохондрий нарушается, что приводит к увеличению выработки активных форм кислорода (АФК) во время транспорта электронов. Чрезмерное количество АФК может атаковать митохондриальную ДНК, белки и липиды, еще больше нарушая структуру и функцию митохондрий, создавая порочный круг, который ускоряет клеточное старение.
Рисунок 2. Предполагаемые механизмы влияния старения на метаболизм НАД. Старение нарушает баланс между синтезом и деградацией НАД, что приводит к снижению уровня НАД в различных тканях.
2. Накопление повреждений ДНК. В качестве субстрата для PARP снижение уровня НАД+ ослабляет способность ДНК к восстановлению. Когда повреждение ДНК не может быть эффективно и своевременно устранено, это приводит к нестабильности генома, накоплению большого количества мутаций и хромосомных аномалий. Эти генетические повреждения мешают нормальным физиологическим функциям клеток, влияя на пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, тем самым способствуя клеточному старению. Повреждение ДНК также активирует связанные со старением сигнальные пути внутри клеток, такие как пути p53-p21 и p16INK4a-Rb, что еще больше вызывает клеточное старение.
3. Нарушение регуляции сигнальных путей, связанных со старением: НАД+-зависимые белки семейства сиртуинов играют решающую роль в регуляции сигнальных путей, связанных со старением. По мере снижения уровня НАД+ активность сиртуина ингибируется, что приводит к уменьшению модификаций деацетилирования нижестоящих белков-мишеней. Снижение активности SIRT1 приводит к тому, что p53 находится в сильно ацетилированном состоянии, что усиливает транскрипционную активность p53, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу; одновременно ослабленное деацетилирование транскрипционного фактора FOXO с помощью SIRT1 влияет на устойчивость клеток к антиоксидантному стрессу и метаболическую регуляцию. Кроме того, изменения в активности других членов семейства сиртуинов, таких как SIRT3 и SIRT6, также влияют на функцию митохондрий, стабильность генома и воспалительные реакции, что в совокупности приводит к прогрессированию клеточного старения.
Стратегии борьбы со старением для повышения уровня НАД+
Учитывая тесную связь между снижением уровня НАД+ и старением, стратегии замедления старения путем повышения уровня НАД+ стали горячей точкой исследований.
1. Добавление предшественников НАД+. Добавление предшественников НАД+ является распространенным методом повышения уровня НАД+. Обычные предшественники НАД+ включают никотинамид (NAM), никотинамидмононуклеотид (NMN) и никотинамидрибозид (NR). Эти предшественники могут превращаться в НАД+ посредством специфических метаболических путей внутри клеток, тем самым повышая его уровень.
Никотинамид (NAM): NAM представляет собой форму витамина B3, которая может превращаться в никотинамидмононуклеотид (NMN) под действием никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT), который затем используется для синтеза НАД+. Высокие дозы добавок NAM могут по принципу обратной связи ингибировать активность NAMPT, ограничивая его способность повышать уровни NAD+. Длительное применение высоких доз NAM может вызывать побочные эффекты, такие как покраснение кожи, но в соответствующих дозах NAM может эффективно повышать внутриклеточные уровни NAD+, улучшать энергетический метаболизм и усиливать функции восстановления ДНК.
Никотинамидмононуклеотид (NMN): NMN является прямым предшественником пути биосинтеза НАД+. Исследования показали, что пероральный NMN быстро всасывается и превращается в НАД+, эффективно повышая уровни НАД+ в различных тканях. В экспериментах на животных добавление NMN показало значительные улучшения в отношении возрастных метаболических нарушений, сердечно-сосудистой дисфункции и нейродегенеративных заболеваний. Например, у пожилых мышей добавление NMN улучшало двигательные способности, повышало чувствительность к инсулину, облегчало возрастные патологические изменения в сердце и улучшало когнитивные функции. Кроме того, было показано, что NMN способствует биогенезу митохондрий, улучшает функцию митохондрий и уменьшает повреждения, вызванные окислительным стрессом.
Никотинамидрибозид (NR): NR является еще одним эффективным предшественником НАД+, который может быть преобразован в NMN посредством фосфорилирования никотинамидрибозидкиназой (NRK), который затем используется для синтеза НАД+. Подобно NMN, добавление NR может повысить внутриклеточный уровень НАД+, улучшить метаболическую функцию и замедлить старение. У старых мышей добавление NR может ремоделировать метаболические пути и пути реакции на стресс, повысить способность связывания хроматина гена циркадных часов BMAL1, восстановить митохондриальные дыхательные ритмы и циркадную активность и частично восстановить физиологическое состояние старых мышей до состояния более молодых мышей.
Рисунок 3. Модель, изображающая путь утилизации НАД+ и превращение никотинамидрибозида (NR) в НАД+.
2. Регуляция метаболических ферментов НАД+:
Активация НАД+-синтазы: NAMPT является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза НАД+, и повышенная активность может способствовать синтезу НАД+. Было обнаружено, что некоторые природные соединения, такие как ресвератрол и апигенин, активируют NAMPT, тем самым увеличивая выработку НАД+. Ресвератрол — это полифенольное соединение, содержащееся в кожуре винограда, красном вине и других растениях. Он может косвенно повышать экспрессию NAMPT, активируя сигнальный путь SIRT1-PGC-1α, тем самым повышая уровни НАД+. Лечение ресвератролом улучшает энергетический обмен, уменьшает повреждения, вызванные окислительным стрессом, и продлевает продолжительность жизни старых мышей.
Ингибирование ферментов, потребляющих НАД+: CD38 является основным ферментом, потребляющим НАД+, экспрессия и активность которого увеличиваются с возрастом, ускоряя деградацию НАД+. Ингибирование активности CD38 снижает потребление НАД+ и поддерживает внутриклеточные уровни НАД+. Сообщалось, что некоторые низкомолекулярные соединения, такие как 78c и апигенин, ингибируют активность CD38. Использование ингибиторов CD38 может повысить уровень НАД+ и улучшить физиологические нарушения, связанные с возрастом, например, улучшение сердечной функции и улучшение метаболических нарушений.
3. Вмешательства в образ жизни. Факторы образа жизни также существенно влияют на уровень НАД+.
Упражнения. Регулярные физические упражнения стимулируют путь биосинтеза НАД+ и повышают уровень НАД+. И аэробные упражнения, и силовые тренировки могут увеличить экспрессию и активность NAMPT в скелетных мышцах, способствуя синтезу НАД+. Физические упражнения также могут регулировать экспрессию генов, связанных с метаболизмом НАД+, улучшать функцию митохондрий и повышать антиоксидантную способность клеток. У пожилых людей умеренные физические нагрузки могут эффективно увеличить содержание НАД+ в мышцах, улучшить мышечную силу и двигательную функцию, а также замедлить процесс старения.
Диетические ограничения: Диетические ограничения, такие как ограничение калорий (CR) и периодическое голодание (IF), широко признаны как эффективные стратегии замедления старения. Эти диетические модели оказывают антивозрастное действие, регулируя метаболизм НАД+. CR и IF активируют белки семейства сиртуинов, такие как SIRT1, способствуя синтезу и использованию НАД+. Диетические ограничения также могут снизить окислительный стресс, улучшить метаболическую функцию и снизить риск возрастных заболеваний. В экспериментах на животных долгосрочное ограничение калорий может значительно повысить уровень НАД+ и продлить продолжительность жизни нескольких видов.
Антивозрастной эффект повышения уровня НАД+
1. Эффекты против старения в экспериментах на животных. Многочисленные эксперименты на животных подтвердили, что повышение уровня НАД+ может значительно замедлить процесс старения и улучшить физиологические нарушения, связанные с возрастом.
Улучшение метаболической функции. У пожилых мышей добавление NMN или NR может повысить чувствительность к инсулину, регулировать уровень глюкозы в крови и улучшить нарушения липидного обмена. Добавки-предшественники НАД+ могут увеличить окисление жирных кислот в жировой ткани, уменьшить накопление жира и снизить риск заболеваний, связанных с ожирением. Повышение уровня НАД+ может также улучшить метаболическую функцию печени, повысить способность печени к детоксикации лекарств и токсинов и поддерживать нормальную физиологическую функцию печени.
Защита сердечно-сосудистой функции. В процессе старения сердечно-сосудистая система претерпевает структурные и функциональные изменения, такие как гипертрофия миокарда и снижение эластичности сосудов. Добавление предшественников НАД+ может улучшить функцию сердечного сокращения и расслабления, уменьшить фиброз миокарда и смягчить повреждение, вызванное окислительным стрессом. На животных моделях добавление NMN или NR может снизить артериальное давление, улучшить функцию сосудистого эндотелия и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. В моделях инфаркта миокарда повышение уровня НАД+ может способствовать выживанию и восстановлению клеток миокарда, уменьшению размера инфаркта и улучшению сердечной функции.
Нейропротекторные эффекты. На моделях нейродегенеративных заболеваний повышение уровня НАД+ демонстрирует значительные нейропротекторные эффекты. Исследования показали, что добавки NMN или NR могут улучшить когнитивные функции, уменьшить нейровоспаление и уменьшить агрегацию нейротоксичных белков. В мышиных моделях болезни Альцгеймера добавление предшественников НАД+ может снизить выработку β-амилоида, ингибировать чрезмерное фосфорилирование тау-белка, защитить нейроны от повреждений и тем самым улучшить способности к обучению и памяти.
Увеличение продолжительности жизни. Было показано, что в различных модельных организмах повышение уровня НАД+ увеличивает продолжительность жизни. У нематод и плодовых мушек повышение уровня НАД+ посредством генетических манипуляций или добавок предшественников НАД+ может значительно продлить продолжительность их жизни. В экспериментах на мышах долгосрочный прием NMN или NR также показал тенденцию к увеличению продолжительности жизни, хотя этот эффект может варьироваться в разных исследованиях. В целом, эти результаты указывают на положительное влияние повышения уровня НАД+ на продолжительность жизни.
Заключение
Являясь важным коферментом внутри клеток, НАД+ играет незаменимую роль в ключевых физиологических процессах, таких как энергетический обмен, репарация ДНК и посттрансляционная модификация белков. С возрастом снижение уровня НАД+ тесно связано с процессом старения, а также возникновением и прогрессированием различных возрастных заболеваний. Стратегии повышения уровня НАД+, такие как добавление предшественников НАД+, регулирование метаболических ферментов НАД+ и изменение образа жизни, продемонстрировали значительные омолаживающие эффекты в экспериментах на животных, включая улучшение метаболических функций, защиту сердечно-сосудистой и нервной систем и увеличение продолжительности жизни.
Источники
[1] Чубанава С., Трибак Дж. Т. Регулярные физические упражнения эффективно защищают от связанного со старением снижения содержания НАД в скелетных мышцах[J]. Экспериментальная геронтология, 2023, 173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Сома М., Лалам С.К. Роль никотинамидмононуклеотида (NMN) в борьбе со старением, долголетии и его потенциал в лечении хронических заболеваний[J]. Отчеты о молекулярной биологии, 2022, 49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Карри А., Уайт Д., Сен Ю. Регуляторы малых молекул, нацеленные на биосинтетические ферменты НАД (+) [J]. Current Medicinal Chemistry, 2022, 29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Юань Ю, Лян Б, Лю X и др. Нацеливание на НАД+: это общепринятая стратегия замедления старения сердца? [J]. Открытие клеточной смерти, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Левин Д.С., Хонг Х., Вайдеманн Б.Дж. и др. НАД(+) контролирует циркадное перепрограммирование посредством ядерной транслокации PER2 для борьбы со старением[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Фанг Э.Ф., Хоу Ю., Лаутруп С. и др. Увеличение НАД(+) восстанавливает митофагию и ограничивает ускоренное старение при синдроме Вернера[J]. Nature Communications, 2019, 10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Яку К., Окабе К., Накагава Т. Метаболизм НАД: влияние на старение и долголетие [J]. Обзоры исследований старения, 2018, 47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Чатурведи П., Тьяги С. С. НАД(+): крупный игрок в ремоделировании и старении сердечных и скелетных мышц [J]. Журнал клеточной физиологии, 2018, 233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
