Di Cocer Peptidi 
1 mese fa
TUTTI GLI ARTICOLI E LE INFORMAZIONI SUI PRODOTTI FORNITI IN QUESTO SITO WEB SONO ESCLUSIVAMENTE PER LA DIFFUSIONE DELLE INFORMAZIONI E PER SCOPI EDUCATIVI.
I prodotti forniti su questo sito Web sono destinati esclusivamente alla ricerca in vitro. La ricerca in vitro (dal latino: *in glass*, ovvero nella vetreria) viene condotta al di fuori del corpo umano. Questi prodotti non sono prodotti farmaceutici, non sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e non devono essere utilizzati per prevenire, trattare o curare alcuna condizione medica, malattia o disturbo. È severamente vietato dalla legge introdurre questi prodotti nel corpo umano o animale in qualsiasi forma.
Nel campo delle scienze della vita, l’invecchiamento è sempre stato un importante argomento di ricerca. Poiché la ricerca sui meccanismi dell’invecchiamento continua ad approfondirsi, il ruolo della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) nel processo anti-invecchiamento ha guadagnato crescente attenzione. Essendo un coenzima coinvolto in numerosi processi fisiologici chiave all'interno delle cellule, è stato scoperto che il NAD+ è strettamente legato al processo di invecchiamento.
Figura 1 Funzioni biologiche del NAD. Il NAD regola il bilancio energetico, la risposta allo stress e l'omeostasi cellulare attraverso sirtuine, PARP e vari enzimi redox.
Panoramica delle funzioni fisiologiche del NAD+
Il NAD+ è un coenzima ampiamente presente nelle cellule, che partecipa a vari processi fisiologici chiave. Esiste principalmente in due forme all'interno delle cellule: la forma ossidata (NAD+) e la forma ridotta (NADH), che possono interconvertire. Questo equilibrio dinamico è fondamentale per il mantenimento del normale metabolismo e della normale funzione cellulare.
1. Metabolismo energetico: il NAD+ svolge un ruolo centrale nella respirazione cellulare. Nelle vie del metabolismo energetico come la glicolisi, il ciclo dell'acido tricarbossilico e la fosforilazione ossidativa, il NAD+ agisce come un accettore di elettroni, ricevendo elettroni rilasciati durante l'ossidazione dei substrati metabolici per formare NADH. Successivamente, il NADH trasferisce gli elettroni alla catena respiratoria mitocondriale, dove la fosforilazione ossidativa genera adenosina trifosfato (ATP), fornendo energia alla cellula. Questo processo garantisce che le cellule possano ottenere continuamente energia sufficiente per mantenere le loro normali attività fisiologiche, come la crescita, la divisione e la riparazione cellulare.
Durante la glicolisi, il 3-fosfoglicerato trasferisce gli atomi di idrogeno al NAD+ sotto l'azione della 3-fosfoglicerato deidrogenasi, generando NADH e 1,3-difosfoglicerato. Successivamente, il NADH trasferisce gli elettroni all’ossigeno attraverso la catena respiratoria nei mitocondri, producendo infine acqua e accoppiando la sintesi di ATP. Ciò indica che il NAD+ è un componente indispensabile del metabolismo energetico cellulare e che i cambiamenti nella sua concentrazione influiscono direttamente sull’efficienza della produzione di energia.
2. Riparazione del DNA: NAD+ è un substrato per la famiglia delle poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP). Dopo che PARP riconosce e si lega ai siti di DNA danneggiati, utilizza NAD+ come substrato per trasferire i gruppi ADP-ribosio a se stesso o ad altre proteine, formando catene di poli(ADP-ribosio) (PAR). Queste catene PAR possono reclutare e attivare una serie di proteine coinvolte nella riparazione del DNA, come la DNA ligasi e la DNA polimerasi, avviando così il processo di riparazione del DNA. Quando le cellule sono esposte a danni al DNA causati da fattori quali radiazioni ultraviolette o sostanze chimiche, il sistema PARP-NAD+ risponde rapidamente per riparare il DNA danneggiato e mantenere la stabilità genomica. Se i livelli di NAD+ sono insufficienti, l’attività PARP viene inibita, portando a una ridotta capacità di riparazione del DNA, a un aumento dell’instabilità genomica e ad un invecchiamento cellulare accelerato e all’insorgenza di malattie.
3. Modificazione post-traduzionale delle proteine: il NAD+ partecipa anche alle reazioni catalitiche delle proteine della famiglia delle sirtuine. Le sirtuine sono una classe di deacetilasi NAD+-dipendenti che possono rimuovere le modifiche acetiliche dai residui di lisina sulle proteine. Questa modificazione della deacetilazione regola l'attività, la stabilità e la localizzazione subcellulare di numerose proteine, influenzando così il metabolismo cellulare, le risposte allo stress, l'invecchiamento e altri processi fisiologici. Ad esempio, SIRT1 può regolare l'attività di fattori di trascrizione come p53 e FOXO attraverso la modificazione della deacetilazione, influenzando così il ciclo cellulare, l'apoptosi e i processi di stress antiossidante. Quando le cellule sono sotto stress, SIRT1 deacetila p53 consumando NAD+, inibendo così l'attività trascrizionale di p53, riducendo il verificarsi di apoptosi e migliorando la capacità di sopravvivenza cellulare.
Cambiamenti nei livelli di NAD+ durante l'invecchiamento
Gli studi hanno dimostrato che con l’età, i livelli di NAD+ diminuiscono gradualmente in più tessuti e cellule del corpo. Questo declino è stato osservato in varie specie, inclusi mammiferi, nematodi e moscerini della frutta, suggerendo che i livelli ridotti di NAD+ potrebbero essere un fenomeno conservato nel processo di invecchiamento.
1. Cambiamenti specifici del tessuto: l'entità e i meccanismi del declino del livello di NAD+ con l'età possono variare tra i diversi tessuti. Nel muscolo scheletrico, l’invecchiamento è accompagnato da una diminuzione dell’attività degli enzimi chiave nella via biosintetica del NAD+, portando a una ridotta sintesi di NAD+. L’espressione e l’attività degli enzimi che consumano NAD+ come il CD38 aumentano, accelerando la degradazione del NAD+ e determinando infine una significativa diminuzione dei livelli di NAD+ nel muscolo scheletrico. Nel fegato, oltre alle suddette alterazioni nelle vie di sintesi e degradazione, l’invecchiamento può anche influenzare i processi di trasporto del NAD+, portando ad uno squilibrio nella distribuzione intracellulare del NAD+ e riducendone ulteriormente la concentrazione effettiva.
2. Associazione con malattie legate all'età: la diminuzione dei livelli di NAD+ è strettamente associata all'insorgenza e alla progressione di varie malattie legate all'età. Nelle malattie cardiovascolari, il declino dei livelli di NAD+ delle cellule miocardiche causato dall’invecchiamento porta a disturbi del metabolismo energetico, aumento dello stress ossidativo e apoptosi delle cellule miocardiche, esacerbando così la disfunzione cardiaca. Nelle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, la riduzione dei livelli di NAD+ neuronali influisce sulla riparazione del DNA e sull'omeostasi delle proteine, promuovendo l'aggregazione di proteine neurotossiche e la morte neuronale. Anche le malattie metaboliche come il diabete sono associate a una diminuzione dei livelli di NAD+, poiché la carenza di NAD+ compromette la secrezione di insulina e la sensibilità all’insulina, portando a una regolazione anormale del glucosio nel sangue.
Meccanismi attraverso i quali la diminuzione dei livelli di NAD+ favorisce l’invecchiamento
1. **Disturbi del metabolismo energetico**: il NAD+ svolge un ruolo chiave nel metabolismo energetico cellulare. Con l’aumentare dell’età, livelli ridotti di NAD+ portano ad alterazioni delle vie del metabolismo energetico e ad una ridotta produzione di ATP. Ciò non solo influisce sulle normali funzioni fisiologiche cellulari, ma innesca anche una serie di risposte compensatorie, come un’eccessiva proliferazione mitocondriale e anomalie funzionali. I mitocondri sono le centrali elettriche cellulari; quando il NAD+ è insufficiente, la funzione della catena respiratoria mitocondriale è compromessa, con conseguente aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) durante il trasporto degli elettroni. Un eccesso di ROS può attaccare il DNA mitocondriale, le proteine e i lipidi, distruggendo ulteriormente la struttura e la funzione mitocondriale, creando un circolo vizioso che accelera l’invecchiamento cellulare.
Figura 2 Meccanismi proposti su come l'invecchiamento influenza il metabolismo del NAD. L’invecchiamento sconvolge l’equilibrio tra sintesi e degradazione del NAD, portando a livelli ridotti di NAD in vari tessuti.
2. Accumulo di danni al DNA: come substrato per PARP, i livelli ridotti di NAD+ indeboliscono la capacità di riparazione del DNA. Quando il danno al DNA non può essere riparato efficacemente in modo tempestivo, porta all’instabilità genomica, con l’accumulo di un gran numero di mutazioni e anomalie cromosomiche. Questi danni genetici interferiscono con le normali funzioni fisiologiche cellulari, influenzando la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi cellulare, promuovendo così l'invecchiamento cellulare. Il danno al DNA attiva anche vie di segnalazione legate all’invecchiamento all’interno delle cellule, come le vie p53-p21 e p16INK4a-Rb, inducendo ulteriormente il verificarsi dell’invecchiamento cellulare.
3. Disregolazione delle vie di segnalazione legate alla senescenza: le proteine della famiglia delle sirtuine NAD+-dipendenti svolgono un ruolo cruciale nella regolazione delle vie di segnalazione legate alla senescenza. Quando i livelli di NAD+ diminuiscono, l’attività delle sirtuine viene inibita, portando a ridotte modifiche della deacetilazione delle proteine bersaglio a valle. La ridotta attività SIRT1 fa sì che p53 si trovi in uno stato altamente acetilato, migliorando l'attività trascrizionale di p53, portando all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi; contemporaneamente, l'indebolita deacetilazione del fattore di trascrizione FOXO da parte di SIRT1 influenza la resistenza allo stress antiossidante della cellula e la regolazione metabolica. Inoltre, le alterazioni nell’attività di altri membri della famiglia delle sirtuine come SIRT3 e SIRT6 influiscono anche sulla funzione mitocondriale, sulla stabilità genomica e sulle risposte infiammatorie, guidando collettivamente la progressione della senescenza cellulare.
Strategie anti-età per aumentare i livelli di NAD+
Data la stretta relazione tra livelli ridotti di NAD+ e invecchiamento, le strategie per ritardare l’invecchiamento aumentando i livelli di NAD+ sono diventate un punto caldo della ricerca.
1. Integrazione dei precursori NAD+: L'integrazione dei precursori NAD+ è un metodo comune per aumentare i livelli di NAD+. I precursori NAD+ comuni includono la nicotinamide (NAM), il mononucleotide della nicotinamide (NMN) e il riboside della nicotinamide (NR). Questi precursori possono essere convertiti in NAD+ attraverso specifiche vie metaboliche all’interno delle cellule, aumentandone così i livelli.
Nicotinamide (NAM): la NAM è una forma di vitamina B3 che può essere convertita in nicotinamide mononucleotide (NMN) attraverso l'azione della nicotinamide fosforibosiltransferasi (NAMPT), che viene poi utilizzata per sintetizzare NAD+. L’integrazione di NAM ad alte dosi può inibire l’attività del NAMPT, limitando la sua capacità di aumentare i livelli di NAD+. L’uso a lungo termine di NAM ad alte dosi può causare effetti collaterali come arrossamento della pelle, ma a dosi appropriate, il NAM può aumentare efficacemente i livelli intracellulari di NAD+, migliorare il metabolismo energetico e migliorare le funzioni di riparazione del DNA.
Nicotinamide mononucleotide (NMN): NMN è un precursore diretto nella via biosintetica NAD+. Gli studi hanno dimostrato che l’NMN orale viene rapidamente assorbito e convertito in NAD+, aumentando efficacemente i livelli di NAD+ in vari tessuti. Negli esperimenti sugli animali, l’integrazione di NMN ha mostrato miglioramenti significativi nei disturbi metabolici legati all’età, nelle disfunzioni cardiovascolari e nelle malattie neurodegenerative. Ad esempio, nei topi anziani, l’integrazione di NMN ha migliorato la capacità locomotoria, ha aumentato la sensibilità all’insulina, ha alleviato i cambiamenti patologici legati all’età nel cuore e ha migliorato la funzione cognitiva. Inoltre, è stato dimostrato che l’NMN promuove la biogenesi mitocondriale, migliora la funzione mitocondriale e riduce il danno indotto dallo stress ossidativo.
Nicotinamide riboside (NR): NR è un altro efficace precursore del NAD+ che può essere convertito in NMN attraverso la fosforilazione da parte della nicotinamide riboside chinasi (NRK), che viene quindi utilizzato per sintetizzare NAD+. Similmente all’NMN, l’integrazione con NR può aumentare i livelli intracellulari di NAD+, migliorare la funzione metabolica e ritardare l’invecchiamento. Nei topi anziani, l’integrazione di NR può rimodellare i percorsi metabolici e di risposta allo stress, migliorare la capacità di legame della cromatina del gene dell’orologio circadiano BMAL1, ripristinare i ritmi respiratori mitocondriali e l’attività circadiana e ripristinare parzialmente lo stato fisiologico dei topi anziani a quello dei topi più giovani.
Figura 3 Modello che illustra il percorso di recupero del NAD+ e la conversione del riboside della nicotinammide (NR) in NAD+.
2. Regolazione degli enzimi metabolici NAD+:
Attivazione della NAD+ sintasi: NAMPT è l'enzima limitante la velocità nella via biosintetica del NAD+ e una maggiore attività può promuovere la sintesi del NAD+. È stato scoperto che alcuni composti naturali, come il resveratrolo e l’apigenina, attivano la NAMPT, aumentando così la produzione di NAD+. Il resveratrolo è un composto polifenolico presente nelle bucce dell'uva, nel vino rosso e in altre piante. Può sovraregolare indirettamente l'espressione NAMPT attivando la via di segnalazione SIRT1-PGC-1α, aumentando così i livelli di NAD+. Il trattamento con resveratrolo migliora il metabolismo energetico, riduce i danni da stress ossidativo e prolunga la durata della vita nei topi anziani.
Inibizione degli enzimi che consumano NAD+: CD38 è un importante enzima che consuma NAD+ la cui espressione e attività aumentano con l'età, accelerando la degradazione del NAD+. L'inibizione dell'attività del CD38 riduce il consumo di NAD+ e mantiene i livelli di NAD+ intracellulari. È stato segnalato che alcuni composti di piccole molecole, come 78c e apigenina, inibiscono l'attività del CD38. L’uso degli inibitori del CD38 può aumentare i livelli di NAD+ e migliorare le disfunzioni fisiologiche legate all’età, come il miglioramento della funzione cardiaca e il miglioramento dei disordini metabolici.
3. Interventi sullo stile di vita: anche i fattori legati allo stile di vita influenzano in modo significativo i livelli di NAD+.
Esercizio: l'esercizio fisico regolare stimola la via biosintetica del NAD+ e aumenta i livelli di NAD+. Sia l’esercizio aerobico che l’allenamento della forza possono aumentare l’espressione e l’attività di NAMPT nel muscolo scheletrico, promuovendo la sintesi di NAD+. L’esercizio fisico può anche regolare l’espressione dei geni legati al metabolismo NAD+, migliorare la funzione mitocondriale e potenziare la capacità antiossidante cellulare. Nella popolazione anziana, un esercizio moderato può effettivamente aumentare il contenuto di NAD+ nei muscoli, migliorare la forza muscolare e la funzione motoria e rallentare il processo di invecchiamento.
Restrizione dietetica: le restrizioni dietetiche, come la restrizione calorica (CR) e il digiuno intermittente (IF), sono ampiamente riconosciute come strategie efficaci per rallentare l’invecchiamento. Questi modelli dietetici esercitano i loro effetti antietà regolando il metabolismo del NAD+. CR e IF attivano le proteine della famiglia delle sirtuine come SIRT1, promuovendo la sintesi e l'utilizzo di NAD+. La restrizione alimentare può anche ridurre lo stress ossidativo, migliorare la funzione metabolica e ridurre il rischio di malattie legate all’età. Negli esperimenti sugli animali, la restrizione calorica a lungo termine può aumentare significativamente i livelli di NAD+ e prolungare la durata della vita di più specie.
Effetti antietà dell'aumento dei livelli di NAD+
1. Effetti antietà negli esperimenti sugli animali: numerosi esperimenti sugli animali hanno confermato che l'aumento dei livelli di NAD+ può rallentare significativamente il processo di invecchiamento e migliorare la disfunzione fisiologica legata all'età.
Funzione metabolica migliorata: nei topi anziani, l’integrazione con NMN o NR può migliorare la sensibilità all’insulina, regolare i livelli di glucosio nel sangue e migliorare i disturbi del metabolismo dei lipidi. L’integrazione del precursore NAD+ può aumentare l’ossidazione degli acidi grassi nel tessuto adiposo, ridurre l’accumulo di grasso e ridurre il rischio di malattie legate all’obesità. L’aumento dei livelli di NAD+ può anche migliorare la funzione metabolica del fegato, aumentare la capacità di disintossicazione del fegato da farmaci e tossine e mantenere la normale funzione fisiologica del fegato.
Protezione della funzione cardiovascolare: durante il processo di invecchiamento, il sistema cardiovascolare subisce cambiamenti strutturali e funzionali, come l'ipertrofia del miocardio e la ridotta elasticità vascolare. L’integrazione con precursori NAD+ può migliorare la contrazione cardiaca e la funzione di rilassamento, ridurre la fibrosi miocardica e mitigare il danno da stress ossidativo. Nei modelli animali, l’integrazione con NMN o NR può abbassare la pressione sanguigna, migliorare la funzione endoteliale vascolare e ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Nei modelli di infarto miocardico, l’aumento dei livelli di NAD+ può promuovere la sopravvivenza e la riparazione delle cellule miocardiche, ridurre le dimensioni dell’infarto e migliorare la funzione cardiaca.
Effetti neuroprotettivi: nei modelli di malattie neurodegenerative, l’aumento dei livelli di NAD+ dimostra effetti neuroprotettivi significativi. Gli studi hanno dimostrato che l’integrazione con NMN o NR può migliorare la funzione cognitiva, ridurre la neuroinfiammazione e diminuire l’aggregazione delle proteine neurotossiche. Nei modelli murini di malattia di Alzheimer, l'integrazione con precursori NAD+ può ridurre la produzione di β-amiloide, inibire l'eccessiva fosforilazione della proteina tau, proteggere i neuroni dai danni e quindi migliorare le capacità di apprendimento e memoria.
Durata della vita prolungata: in vari organismi modello, è stato dimostrato che l’aumento dei livelli di NAD+ prolunga la durata della vita. Nei nematodi e nei moscerini della frutta, l’aumento dei livelli di NAD+ attraverso la manipolazione genetica o l’integrazione con precursori del NAD+ può prolungare significativamente la loro durata di vita. Negli esperimenti sui topi, anche l’integrazione a lungo termine con NMN o NR ha mostrato una tendenza verso l’estensione della durata della vita, sebbene questo effetto possa variare tra i diversi studi. Nel complesso, questi risultati indicano l’impatto positivo dell’aumento dei livelli di NAD+ sulla durata della vita.
Conclusione
Essendo un coenzima essenziale all'interno delle cellule, il NAD+ svolge un ruolo indispensabile nei processi fisiologici chiave come il metabolismo energetico, la riparazione del DNA e la modificazione post-traduzionale delle proteine. Con l’aumentare dell’età, il declino dei livelli di NAD+ è strettamente associato al processo di invecchiamento e all’insorgenza e alla progressione di varie malattie legate all’età. Le strategie per aumentare i livelli di NAD+, come l’integrazione dei precursori del NAD+, la regolazione degli enzimi metabolici del NAD+ e gli interventi sullo stile di vita, hanno dimostrato effetti antietà significativi negli esperimenti sugli animali, tra cui il miglioramento della funzione metabolica, la protezione del sistema cardiovascolare e nervoso e l’estensione della durata della vita.
Fonti
[1] Chubanava S, Treebak J T. L'esercizio fisico regolare protegge efficacemente dal declino associato all'invecchiamento del contenuto di NAD del muscolo scheletrico [J]. Gerontologia sperimentale, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Il ruolo del mononucleotide della nicotinamide (NMN) nell'anti-invecchiamento, nella longevità e il suo potenziale nel trattamento delle condizioni croniche[J]. Rapporti di biologia molecolare, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, Bianco D, Cen Y. Regolatori di piccole molecole che mirano agli enzimi biosintetici NAD (+) [J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Targeting NAD+: è una strategia comune per ritardare l'invecchiamento cardiaco?[J]. Scoperta della morte cellulare, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) Controlla la riprogrammazione circadiana attraverso la traslocazione nucleare PER2 per contrastare l'invecchiamento[J]. Cellula molecolare, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. L'aumento del NAD(+) ripristina la mitofagia e limita l'invecchiamento accelerato nella sindrome di Werner[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. Metabolismo NAD: implicazioni sull'invecchiamento e sulla longevità [J]. Recensioni della ricerca sull'invecchiamento, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): un grande attore nel rimodellamento e nell'invecchiamento dei muscoli cardiaci e scheletrici[J]. Giornale di fisiologia cellulare, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Prodotto disponibile solo per uso di ricerca:
