Por Cocer Peptides 
hai 1 mes
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
No campo das ciencias da vida, o envellecemento sempre foi un tema de investigación importante. A medida que a investigación sobre os mecanismos do envellecemento segue afondando, o papel da nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) no proceso anti-envellecemento recibiu cada vez máis atención. Como coenzima implicado en numerosos procesos fisiolóxicos clave dentro das células, descubriuse que o NAD+ está estreitamente relacionado co proceso de envellecemento.
Figura 1 Funcións biolóxicas do NAD. O NAD regula o equilibrio enerxético, a resposta ao estrés e a homeostase celular a través de sirtuínas, PARPs e varios encimas redox.
Visión xeral das funcións fisiolóxicas do NAD+
O NAD+ é un coenzima moi presente nas células, que participa en varios procesos fisiolóxicos clave. Existe principalmente en dúas formas dentro das células: a forma oxidada (NAD+) e a forma reducida (NADH), que pode interconverter. Este equilibrio dinámico é crucial para manter o metabolismo e a función celular normais.
1. Metabolismo enerxético: o NAD+ xoga un papel central na respiración celular. Nas vías do metabolismo enerxético como a glicólise, o ciclo do ácido tricarboxílico e a fosforilación oxidativa, o NAD+ actúa como aceptor de electróns, recibindo os electróns liberados durante a oxidación dos substratos metabólicos para formar NADH. Posteriormente, o NADH transfire electróns á cadea respiratoria mitocondrial, onde a fosforilación oxidativa xera trifosfato de adenosina (ATP), que proporciona enerxía á célula. Este proceso garante que as células poidan obter continuamente enerxía suficiente para manter as súas actividades fisiolóxicas normais, como o crecemento, a división e a reparación celular.
Durante a glicólise, o 3-fosfoglicerato transfire átomos de hidróxeno a NAD+ baixo a acción da 3-fosfoglicerato deshidroxenase, xerando NADH e 1,3-difosfoglicerato. Posteriormente, o NADH transfire electróns ao osíxeno a través da cadea respiratoria nas mitocondrias, producindo finalmente auga e acoplando a síntese de ATP. Isto indica que o NAD+ é un compoñente indispensable do metabolismo enerxético celular, e os cambios na súa concentración afectan directamente á eficiencia da produción de enerxía.
2. Reparación do ADN: NAD+ é un substrato para a familia da poli(ADP-ribosa) polimerase (PARP). Despois de que o PARP recoñece e únese a sitios danados no ADN, usa NAD+ como substrato para transferir grupos de ADP-ribosa a si mesmo ou a outras proteínas, formando cadeas de poli(ADP-ribosa) (PAR). Estas cadeas PAR poden recrutar e activar unha serie de proteínas implicadas na reparación do ADN, como a ADN ligase e a ADN polimerase, iniciando así o proceso de reparación do ADN. Cando as células están expostas a danos no ADN causados por factores como a radiación ultravioleta ou produtos químicos, o sistema PARP-NAD+ responde rapidamente para reparar o ADN danado e manter a estabilidade xenómica. Se os niveis de NAD+ son insuficientes, a actividade PARP inhíbese, o que provoca unha redución da capacidade de reparación do ADN, un aumento da inestabilidade xenómica e un envellecemento celular acelerado e a aparición da enfermidade.
3. Modificación postraducional das proteínas: NAD+ tamén participa nas reaccións catalíticas das proteínas da familia das sirtuínas. As sirtuínas son unha clase de desacetilases dependentes de NAD+ que poden eliminar as modificacións do acetilo dos residuos de lisina nas proteínas. Esta modificación da desacetilación regula a actividade, estabilidade e localización subcelular de numerosas proteínas, influíndo así no metabolismo celular, as respostas ao estrés, o envellecemento e outros procesos fisiolóxicos. Por exemplo, SIRT1 pode regular a actividade de factores de transcrición como p53 e FOXO mediante a modificación da desacetilación, influíndo así no ciclo celular, a apoptose e os procesos de estrés antioxidante. Cando as células están baixo estrés, SIRT1 desacetila p53 consumindo NAD+, inhibindo así a actividade transcripcional de p53, reducindo a aparición de apoptose e mellorando a capacidade de supervivencia celular.
Cambios nos niveis de NAD+ durante o envellecemento
Os estudos demostraron que coa idade, os niveis de NAD+ diminúen gradualmente en múltiples tecidos e células do corpo. Este descenso observouse en varias especies, incluíndo mamíferos, nematodos e moscas da froita, o que suxire que a redución dos niveis de NAD+ pode ser un fenómeno conservado no proceso de envellecemento.
1. Cambios específicos do tecido: a extensión e os mecanismos do descenso do nivel de NAD+ coa idade poden variar nos diferentes tecidos. No músculo esquelético, o envellecemento vai acompañado dunha diminución da actividade dos encimas clave na vía biosintética do NAD+, o que leva a unha diminución da síntese de NAD+. A expresión e actividade de encimas consumidoras de NAD+ como CD38 aumentan, acelerando a degradación de NAD+ e, finalmente, resultando nunha diminución significativa dos niveis de NAD+ no músculo esquelético. No fígado, ademais das mencionadas alteracións nas vías de síntese e degradación, o envellecemento tamén pode afectar os procesos de transporte de NAD+, provocando un desequilibrio na distribución intracelular de NAD+ e reducindo aínda máis a súa concentración efectiva.
2. Asociación con enfermidades relacionadas coa idade: a diminución dos niveis de NAD+ está estreitamente asociada coa aparición e progresión de varias enfermidades relacionadas coa idade. Nas enfermidades cardiovasculares, o descenso dos niveis de NAD+ das células do miocardio causado polo envellecemento leva a trastornos do metabolismo enerxético, aumento do estrés oxidativo e apoptose das células do miocardio, exacerbando así a disfunción cardíaca. En enfermidades neurodexenerativas como a enfermidade de Alzheimer e a enfermidade de Parkinson, a redución dos niveis neuronais de NAD+ afecta á reparación do ADN e á homeostase das proteínas, promovendo a agregación de proteínas neurotóxicas e a morte neuronal. As enfermidades metabólicas como a diabetes tamén se asocian con niveis de NAD+ diminuídos, xa que a deficiencia de NAD+ prexudica a secreción de insulina e a sensibilidade á insulina, o que leva a unha regulación anormal da glicosa no sangue.
Mecanismos polos que a diminución dos niveis de NAD+ promove o envellecemento
1. **Trastornos do metabolismo enerxético**: NAD+ xoga un papel fundamental no metabolismo enerxético celular. A medida que aumenta a idade, os niveis reducidos de NAD+ conducen a unha alteración das vías do metabolismo enerxético e á redución da produción de ATP. Isto non só afecta ás funcións fisiolóxicas celulares normais senón que tamén desencadea unha serie de respostas compensatorias, como a proliferación excesiva das mitocondrias e anormalidades funcionais. As mitocondrias son as potencias celulares; cando o NAD+ é insuficiente, a función da cadea respiratoria mitocondrial vese prexudicada, o que produce un aumento da produción de especies reactivas do osíxeno (ROS) durante o transporte de electróns. O exceso de ROS pode atacar o ADN mitocondrial, as proteínas e os lípidos, interrompendo aínda máis a estrutura e función mitocondrial, creando un círculo vicioso que acelera o envellecemento celular.
Figura 2 Mecanismos propostos de como o envellecemento afecta o metabolismo do NAD. O envellecemento perturba o equilibrio entre a síntese e a degradación de NAD, o que leva a niveis reducidos de NAD en varios tecidos.
2. Acumulación de danos no ADN: como substrato para PARP, os niveis reducidos de NAD+ debilitan a capacidade de reparación do ADN. Cando o dano no ADN non se pode reparar de forma eficaz e oportuna, leva á inestabilidade xenómica, acumulando un gran número de mutacións e anomalías cromosómicas. Estes danos xenéticos interfiren coas funcións fisiolóxicas celulares normais, afectando á proliferación, diferenciación e apoptose celular, promovendo así o envellecemento celular. O dano no ADN tamén activa vías de sinalización relacionadas co envellecemento dentro das células, como as vías p53-p21 e p16INK4a-Rb, inducindo aínda máis a aparición do envellecemento celular.
3. Desregulación das vías de sinalización relacionadas coa senescencia: as proteínas da familia das sirtuínas dependentes de NAD+ xogan un papel crucial na regulación das vías de sinalización relacionadas coa senescencia. A medida que os niveis de NAD+ diminúen, a actividade da sirtuína inhibe, o que leva a modificacións de desacetilación reducidas das proteínas diana posteriores. A redución da actividade de SIRT1 fai que p53 estea nun estado altamente acetilado, aumentando a actividade transcripcional de p53, o que leva á parada do ciclo celular e á apoptose; simultaneamente, a desacetilación debilitada do factor de transcrición FOXO por SIRT1 afecta a resistencia ao estrés antioxidante da célula e a regulación metabólica. Ademais, as alteracións na actividade doutros membros da familia das sirtuínas como SIRT3 e SIRT6 tamén afectan a función mitocondrial, a estabilidade xenómica e as respostas inflamatorias, impulsando colectivamente a progresión da senescencia celular.
Estratexias anti-envellecemento para aumentar os niveis de NAD+
Dada a estreita relación entre a redución dos niveis de NAD+ e o envellecemento, as estratexias para atrasar o envellecemento aumentando os niveis de NAD+ convertéronse nun foco de investigación.
1. Suplemento de precursores de NAD+: a suplementación de precursores de NAD+ é un método común para aumentar os niveis de NAD+. Os precursores comúns de NAD+ inclúen a nicotinamida (NAM), o mononucleótido de nicotinamida (NMN) e o ribósido de nicotinamida (NR). Estes precursores poden converterse en NAD+ a través de vías metabólicas específicas dentro das células, aumentando así os seus niveis.
Nicotinamida (NAM): a NAM é unha forma de vitamina B3 que se pode converter en mononucleótido de nicotinamida (NMN) mediante a acción da nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), que despois se usa para sintetizar NAD+. A suplementación de NAM en doses altas pode inhibir a actividade de NAMPT, limitando a súa capacidade de aumentar os niveis de NAD+. O uso a longo prazo de altas doses de NAM pode causar efectos secundarios como o rubor da pel, pero a doses adecuadas, a NAM pode aumentar eficazmente os niveis intracelulares de NAD+, mellorar o metabolismo enerxético e mellorar as funcións de reparación do ADN.
Mononucleótido de nicotinamida (NMN): NMN é un precursor directo na vía biosintética do NAD+. Os estudos demostraron que a NMN oral se absorbe rapidamente e convértese en NAD+, aumentando efectivamente os niveis de NAD+ en varios tecidos. En experimentos con animais, a suplementación con NMN mostrou melloras significativas nos trastornos metabólicos relacionados coa idade, a disfunción cardiovascular e as enfermidades neurodexenerativas. Por exemplo, en ratos anciáns, a suplementación de NMN mellorou a capacidade locomotora, aumentou a sensibilidade á insulina, aliviou os cambios patolóxicos relacionados coa idade no corazón e mellorou a función cognitiva. Ademais, demostrouse que a NMN promove a bioxénese mitocondrial, mellora a función mitocondrial e reduce o dano inducido polo estrés oxidativo.
Nicotinamida ribósido (NR): NR é outro precursor eficaz de NAD+ que se pode converter en NMN mediante a fosforilación pola nicotinamida ribósido quinase (NRK), que despois se usa para sintetizar NAD+. Do mesmo xeito que a NMN, a suplementación con NR pode aumentar os niveis intracelulares de NAD+, mellorar a función metabólica e atrasar o envellecemento. Nos ratos envellecidos, a suplementación con NR pode remodelar as vías metabólicas e de resposta ao estrés, mellorar a capacidade de unión á cromatina do xene do reloxo circadiano BMAL1, restaurar os ritmos respiratorios mitocondriais e a actividade circadiana e restaurar parcialmente o estado fisiolóxico dos ratos anciáns ao dos máis novos.
Figura 3 Modelo que representa a vía de salvamento do NAD+ e a conversión do ribósido de nicotinamida (NR) en NAD+.
2. Regulación dos encimas metabólicos NAD+:
Activación da NAD+ sintase: a NAMPT é a enzima que limita a velocidade na vía biosintética do NAD+, e o aumento da actividade pode promover a síntese de NAD+. Descubriuse que algúns compostos naturais, como o resveratrol e a apigenina, activan NAMPT, aumentando así a produción de NAD+. O resveratrol é un composto polifenólico que se atopa en peles de uvas, viño tinto e outras plantas. Pode regular indirectamente a expresión de NAMPT activando a vía de sinalización SIRT1-PGC-1α, aumentando así os niveis de NAD+. O tratamento con resveratrol mellora o metabolismo enerxético, reduce o dano do estrés oxidativo e prolonga a vida útil dos ratos anciáns.
Inhibición dos encimas consumidores de NAD+: o CD38 é un dos principais encimas consumidores de NAD+ cuxa expresión e actividade aumentan coa idade, acelerando a degradación do NAD+. A inhibición da actividade de CD38 reduce o consumo de NAD+ e mantén os niveis intracelulares de NAD+. Algúns compostos de moléculas pequenas, como o 78c e a apigenina, inhiben a actividade do CD38. O uso de inhibidores de CD38 pode aumentar os niveis de NAD+ e mellorar a disfunción fisiolóxica relacionada coa idade, como mellorar a función cardíaca e mellorar os trastornos metabólicos.
3. Intervencións de estilo de vida: os factores de estilo de vida tamén inflúen significativamente nos niveis de NAD+.
Exercicio: o exercicio regular estimula a vía biosintética de NAD+ e aumenta os niveis de NAD+. Tanto o exercicio aeróbico como o adestramento de forza poden aumentar a expresión e actividade de NAMPT no músculo esquelético, promovendo a síntese de NAD+. O exercicio tamén pode regular a expresión dos xenes relacionados co metabolismo do NAD+, mellorar a función mitocondrial e mellorar a capacidade antioxidante celular. Na poboación de idade avanzada, o exercicio moderado pode aumentar efectivamente o contido de NAD+ nos músculos, mellorar a forza muscular e a función motora e retardar o proceso de envellecemento.
Restrición dietética: as restricións dietéticas, como a restrición calórica (CR) e o xaxún intermitente (IF), son amplamente recoñecidas como estratexias eficaces para retardar o envellecemento. Estes patróns dietéticos exercen os seus efectos anti-envellecemento ao regular o metabolismo do NAD+. CR e IF activan proteínas da familia das sirtuínas como SIRT1, promovendo a síntese e a utilización de NAD+. A restrición alimentaria tamén pode reducir o estrés oxidativo, mellorar a función metabólica e reducir o risco de enfermidades relacionadas coa idade. En experimentos con animais, a restrición calórica a longo prazo pode aumentar significativamente os niveis de NAD+ e prolongar a vida útil de varias especies.
Efectos anti-envellecemento do aumento dos niveis de NAD+
1. Efectos anti-envellecemento en experimentos con animais: numerosos experimentos con animais confirmaron que o aumento dos niveis de NAD + pode retardar significativamente o proceso de envellecemento e mellorar a disfunción fisiolóxica relacionada coa idade.
Función metabólica mellorada: en ratos anciáns, a suplementación con NMN ou NR pode mellorar a sensibilidade á insulina, regular os niveis de glicosa no sangue e mellorar os trastornos do metabolismo dos lípidos. A suplementación con precursores de NAD+ pode aumentar a oxidación de ácidos graxos no tecido adiposo, reducir a acumulación de graxa e reducir o risco de enfermidades relacionadas coa obesidade. O aumento dos niveis de NAD+ tamén pode mellorar a función metabólica do fígado, mellorar a capacidade de desintoxicación do fígado de drogas e toxinas e manter a función fisiolóxica do fígado normal.
Protección da función cardiovascular: durante o proceso de envellecemento, o sistema cardiovascular sofre cambios estruturais e funcionais, como hipertrofia do miocardio e redución da elasticidade vascular. A suplementación con precursores de NAD+ pode mellorar a función de contracción e relaxación cardíaca, reducir a fibrose miocárdica e mitigar o dano do estrés oxidativo. En modelos animais, a suplementación con NMN ou NR pode reducir a presión arterial, mellorar a función endotelial vascular e reducir o risco de enfermidades cardiovasculares. Nos modelos de infarto de miocardio, o aumento dos niveis de NAD+ pode promover a supervivencia e reparación das células do miocardio, reducir o tamaño do infarto e mellorar a función cardíaca.
Efectos neuroprotectores: en modelos de enfermidades neurodexenerativas, o aumento dos niveis de NAD+ demostra efectos neuroprotectores significativos. Os estudos demostraron que a suplementación con NMN ou NR pode mellorar a función cognitiva, reducir a neuroinflamación e diminuír a agregación de proteínas neurotóxicas. Nos modelos de ratos da enfermidade de Alzheimer, a suplementación con precursores de NAD+ pode reducir a produción de β-amiloide, inhibir a fosforilación excesiva da proteína tau, protexer as neuronas dos danos e, así, mellorar as capacidades de aprendizaxe e memoria.
Vida útil prolongada: en varios organismos modelo, demostrouse que o aumento dos niveis de NAD+ prolonga a vida útil. En nematodos e moscas da froita, o aumento dos niveis de NAD+ mediante a manipulación xenética ou a suplementación con precursores de NAD+ pode prolongar significativamente a súa vida útil. En experimentos con ratos, a suplementación a longo prazo con NMN ou NR tamén mostrou unha tendencia cara a unha vida útil prolongada, aínda que este efecto pode variar en diferentes estudos. En xeral, estes achados indican o impacto positivo do aumento dos niveis de NAD+ na vida útil.
Conclusión
Como coenzima esencial dentro das células, o NAD+ xoga un papel indispensable en procesos fisiolóxicos clave como o metabolismo enerxético, a reparación do ADN e a modificación postraducional das proteínas. A medida que aumenta a idade, o descenso dos niveis de NAD+ está estreitamente asociado co proceso de envellecemento e coa aparición e progresión de varias enfermidades relacionadas coa idade. As estratexias para aumentar os niveis de NAD+, como a suplementación de precursores de NAD+, a regulación das encimas metabólicas de NAD+ e as intervencións de estilo de vida, demostraron efectos anti-envellecemento significativos en experimentos con animais, incluíndo a mellora da función metabólica, a protección dos sistemas cardiovascular e nervioso e unha vida útil prolongada.
Fontes
[1] Chubanava S, Treebak J T. O exercicio regular protexe eficazmente contra o descenso asociado ao envellecemento do contido de NAD do músculo esquelético [J]. Xerontoloxía Experimental, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. O papel do mononucleótido de nicotinamida (NMN) na loita contra o envellecemento, a lonxevidade e o seu potencial para tratar condicións crónicas[J]. Informes de Bioloxía Molecular, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators Targeting NAD(+) Biosynthetic Enzymes[J]. Química Medicinal Actual, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Dirixirse a NAD+: é unha estratexia común para atrasar o envellecemento do corazón?[J]. Cell Death Discovery, 2022, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) controla a reprogramación circadiana mediante a translocación nuclear PER2 para contrarrestar o envellecemento[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. O aumento de NAD(+) restaura a mitofaxia e limita o envellecemento acelerado na síndrome de Werner [J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. Metabolismo do NAD: Implicacións no envellecemento e na lonxevidade[J]. Revisións de investigación sobre o envellecemento, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Un gran xogador na remodelación do músculo cardíaco e esquelético e o envellecemento[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produto dispoñible só para uso de investigación:
