Від Cocer Peptides 
1 місяць тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
У галузі наук про життя старіння завжди було основною темою досліджень. Оскільки дослідження механізмів старіння продовжують поглиблюватися, роль нікотинамідаденіндинуклеотиду (NAD+) у процесі запобігання старінню привертає все більшу увагу. Будучи коензимом, який бере участь у численних ключових фізіологічних процесах у клітинах, NAD+ тісно пов’язаний із процесом старіння.
Рисунок 1 Біологічні функції NAD. NAD регулює енергетичний баланс, реакцію на стрес і клітинний гомеостаз за допомогою сіртуїнів, PARP і різних окисно-відновних ферментів.
Огляд фізіологічних функцій NAD+
NAD+ — це кофермент, який широко присутній у клітинах і бере участь у різноманітних ключових фізіологічних процесах. В основному він існує в клітинах у двох формах: окисленій формі (NAD+) і відновленій формі (NADH), які можуть взаємоперетворюватися. Цей динамічний баланс має вирішальне значення для підтримки нормального клітинного метаболізму та функціонування.
1. Енергетичний метаболізм: NAD+ відіграє центральну роль у клітинному диханні. У шляхах енергетичного метаболізму, таких як гліколіз, цикл трикарбонових кислот і окисне фосфорилювання, NAD+ діє як акцептор електронів, отримуючи електрони, що вивільняються під час окислення метаболічних субстратів з утворенням NADH. Згодом NADH переносить електрони до дихального ланцюга мітохондрій, де окисне фосфорилювання генерує аденозинтрифосфат (АТФ), забезпечуючи клітину енергією. Цей процес гарантує, що клітини можуть безперервно отримувати достатню кількість енергії для підтримки нормальної фізіологічної діяльності, такої як ріст, поділ і відновлення клітин.
Під час гліколізу 3-фосфогліцерат переносить атоми водню до NAD+ під дією 3-фосфогліцератдегідрогенази, утворюючи NADH і 1,3-дифосфогліцерат. Згодом NADH переносить електрони до кисню через дихальний ланцюг у мітохондріях, зрештою виробляючи воду та сполучаючи синтез АТФ. Це вказує на те, що NAD+ є незамінним компонентом клітинного енергетичного метаболізму, і зміни його концентрації безпосередньо впливають на ефективність виробництва енергії.
2. Відновлення ДНК: NAD+ є субстратом для сімейства полі(АДФ-рибозо) полімерази (PARP). Після того як PARP розпізнає та зв’язується з пошкодженими ділянками ДНК, він використовує NAD+ як субстрат для перенесення груп АДФ-рибози собі або іншим білкам, утворюючи ланцюги полі(АДФ-рибози) (PAR). Ці ланцюги PAR можуть рекрутувати та активувати ряд білків, які беруть участь у відновленні ДНК, таких як ДНК-лігаза та ДНК-полімераза, тим самим ініціюючи процес відновлення ДНК. Коли клітини піддаються пошкодженню ДНК, викликаному такими факторами, як ультрафіолетове випромінювання або хімічні речовини, система PARP-NAD+ швидко реагує на відновлення пошкодженої ДНК і підтримує геномну стабільність. Якщо рівні NAD+ недостатні, активність PARP пригнічується, що призводить до зниження здатності до відновлення ДНК, збільшення геномної нестабільності та прискореного старіння клітин і початку захворювання.
3. Посттрансляційна модифікація білків: NAD+ також бере участь у каталітичних реакціях білків родини сіртуїну. Сиртуїни є класом NAD+-залежних деацетилаз, які можуть видаляти ацетильні модифікації із залишків лізину на білках. Ця модифікація деацетилювання регулює активність, стабільність і субклітинну локалізацію численних білків, тим самим впливаючи на клітинний метаболізм, реакції на стрес, старіння та інші фізіологічні процеси. Наприклад, SIRT1 може регулювати активність факторів транскрипції, таких як p53 і FOXO, шляхом модифікації деацетилювання, тим самим впливаючи на клітинний цикл, апоптоз і процеси антиоксидантного стресу. Коли клітини перебувають у стані стресу, SIRT1 деацетилює p53, споживаючи NAD+, тим самим пригнічуючи транскрипційну активність p53, зменшуючи виникнення апоптозу та підвищуючи здатність клітин до виживання.
Зміни рівнів NAD+ під час старіння
Дослідження показали, що з віком рівень NAD+ поступово знижується в багатьох тканинах і клітинах організму. Це зниження спостерігалося у різних видів, включаючи ссавців, нематод і плодових мушок, що свідчить про те, що зниження рівня NAD+ може бути збереженим явищем у процесі старіння.
1. Тканиноспецифічні зміни: Ступінь і механізми зниження рівня NAD+ з віком можуть відрізнятися в різних тканинах. У скелетних м’язах старіння супроводжується зниженням активності ключових ферментів у шляху біосинтезу NAD+, що призводить до зниження синтезу NAD+. Експресія та активність ферментів, що споживають NAD+, таких як CD38, збільшуються, прискорюючи деградацію NAD+ і, зрештою, призводячи до значного зниження рівня NAD+ у скелетних м’язах. У печінці, на додаток до вищезазначених змін у шляхах синтезу та деградації, старіння також може впливати на процеси транспорту NAD+, що призводить до дисбалансу у внутрішньоклітинному розподілі NAD+ і подальшого зниження його ефективної концентрації.
2. Зв’язок із захворюваннями, пов’язаними з віком. Зниження рівня NAD+ тісно пов’язане з появою та прогресуванням різних захворювань, пов’язаних із віком. При серцево-судинних захворюваннях зниження рівня NAD+ у клітинах міокарда, викликане старінням, призводить до порушень енергетичного обміну, посилення окислювального стресу та апоптозу клітин міокарда, тим самим загострюючи серцеву дисфункцію. При нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона, зниження рівня NAD+ у нейронах впливає на відновлення ДНК і гомеостаз білка, сприяючи агрегації нейротоксичних білків і загибелі нейронів. Метаболічні захворювання, такі як діабет, також пов’язані зі зниженням рівня NAD+, оскільки дефіцит NAD+ порушує секрецію інсуліну та чутливість до інсуліну, що призводить до порушення регуляції рівня глюкози в крові.
Механізми, за допомогою яких зниження рівня NAD+ сприяє старінню
1. **Порушення енергетичного обміну**: NAD+ відіграє ключову роль у клітинному енергетичному метаболізмі. З віком зниження рівня NAD+ призводить до порушення шляхів енергетичного обміну та зниження виробництва АТФ. Це не тільки впливає на нормальні клітинні фізіологічні функції, але також викликає серію компенсаторних реакцій, таких як надмірна проліферація мітохондрій і функціональні аномалії. Мітохондрії є клітинними електростанціями; коли НАД+ недостатньо, функція дихального ланцюга мітохондрій порушується, що призводить до збільшення виробництва активних форм кисню (АФК) під час транспорту електронів. Надмірна кількість АФК може атакувати мітохондріальну ДНК, білки та ліпіди, ще більше порушуючи структуру та функцію мітохондрій, створюючи порочне коло, яке прискорює старіння клітин.
Рисунок 2 Пропоновані механізми того, як старіння впливає на метаболізм NAD. Старіння порушує баланс між синтезом і деградацією NAD, що призводить до зниження рівня NAD в різних тканинах.
2. Накопичення пошкоджень ДНК: як субстрат для PARP, знижені рівні NAD+ послаблюють здатність до відновлення ДНК. Коли пошкодження ДНК не можна ефективно відновити вчасно, це призводить до геномної нестабільності, накопичення великої кількості мутацій і хромосомних аномалій. Ці генетичні пошкодження перешкоджають нормальним фізіологічним функціям клітин, впливаючи на клітинну проліферацію, диференціацію та апоптоз, тим самим сприяючи старінню клітин. Пошкодження ДНК також активує пов’язані зі старінням сигнальні шляхи всередині клітин, такі як шляхи p53-p21 і p16INK4a-Rb, що додатково індукує появу клітинного старіння.
3. Порушення регуляції сигнальних шляхів, пов’язаних зі старінням: NAD+-залежні білки сімейства сіртуїнів відіграють вирішальну роль у регуляції сигнальних шляхів, пов’язаних зі старінням. Коли рівень NAD+ знижується, активність сиртуїну пригнічується, що призводить до зменшення модифікацій деацетилювання наступних білків-мішеней. Знижена активність SIRT1 призводить до того, що р53 знаходиться у високоацетильованому стані, посилюючи транскрипційну активність р53, що призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу; одночасно ослаблене деацетилювання фактора транскрипції FOXO за допомогою SIRT1 впливає на стійкість клітини до антиоксидантного стресу та регуляцію метаболізму. Крім того, зміни в активності інших членів сімейства сиртуїнів, таких як SIRT3 і SIRT6, також впливають на мітохондріальну функцію, геномну стабільність і запальні реакції, спільно стимулюючи прогресування клітинного старіння.
Стратегії проти старіння для підвищення рівня NAD+
Враховуючи тісний зв’язок між зниженням рівня NAD+ і старінням, стратегії затримки старіння шляхом підвищення рівня NAD+ стали гарячою точкою досліджень.
1. Додавання прекурсорів NAD+: додавання прекурсорів NAD+ є поширеним методом підвищення рівня NAD+. Поширені прекурсори NAD+ включають нікотинамід (NAM), нікотинамідмононуклеотид (NMN) і нікотинамід рибозид (NR). Ці попередники можуть бути перетворені в NAD+ через специфічні метаболічні шляхи в клітинах, таким чином підвищуючи його рівні.
Нікотинамід (NAM): NAM є формою вітаміну B3, який можна перетворити на нікотинамідмононуклеотид (NMN) під дією нікотинамідфосфорибозилтрансферази (NAMPT), який потім використовується для синтезу NAD+. Додавання NAM у високих дозах може зворотним зв’язком пригнічувати активність NAMPT, обмежуючи його здатність підвищувати рівні NAD+. Довготривале застосування NAM у високих дозах може спричинити такі побічні ефекти, як гіперемія шкіри, але у відповідних дозах NAM може ефективно підвищити внутрішньоклітинні рівні NAD+, покращити енергетичний метаболізм і посилити функції відновлення ДНК.
Мононуклеотид нікотинаміду (NMN): NMN є прямим попередником у шляху біосинтезу NAD+. Дослідження показали, що оральний NMN швидко всмоктується та перетворюється на NAD+, ефективно підвищуючи рівень NAD+ у різних тканинах. У експериментах на тваринах добавки NMN показали значне поліпшення пов’язаних з віком метаболічних розладів, серцево-судинної дисфункції та нейродегенеративних захворювань. Наприклад, у літніх мишей добавки NMN покращили рухову здатність, підвищили чутливість до інсуліну, полегшили вікові патологічні зміни в серці та покращили когнітивні функції. Крім того, було показано, що NMN сприяє мітохондріальному біогенезу, покращує функцію мітохондрій і зменшує пошкодження, викликане окислювальним стресом.
Нікотинамід рибозид (NR): NR є ще одним ефективним попередником NAD+, який можна перетворити на NMN шляхом фосфорилювання за допомогою нікотинамід рибозидкінази (NRK), яка потім використовується для синтезу NAD+. Подібно до NMN, добавки з NR можуть підвищити внутрішньоклітинні рівні NAD+, покращити метаболічну функцію та затримати старіння. У літніх мишей добавки NR можуть змінювати метаболічні шляхи та шляхи реакції на стрес, підвищувати здатність зв’язування хроматину гена циркадного годинника BMAL1, відновлювати мітохондріальні дихальні ритми та циркадіанну активність, а також частково відновлювати фізіологічний стан літніх мишей до стану молодших мишей.
Рисунок 3 Модель, що зображує шлях відновлення NAD+ і перетворення нікотинамід рибозиду (NR) у NAD+.
2. Регуляція метаболічних ферментів NAD+:
Активація NAD+-синтази: NAMPT є ферментом, що обмежує швидкість у біосинтетичному шляху NAD+, і підвищена активність може сприяти синтезу NAD+. Було виявлено, що деякі природні сполуки, такі як ресвератрол і апігенін, активують NAMPT, тим самим збільшуючи виробництво NAD+. Ресвератрол - це поліфенольна сполука, яка міститься у виноградній шкірці, червоному вині та інших рослинах. Він може опосередковано посилювати експресію NAMPT шляхом активації сигнального шляху SIRT1-PGC-1α, тим самим підвищуючи рівні NAD+. Лікування ресвератролом покращує енергетичний метаболізм, зменшує пошкодження від окисного стресу та подовжує тривалість життя літніх мишей.
Інгібування ферментів, що споживають NAD+: CD38 є основним ферментом, що споживає NAD+, експресія та активність якого збільшуються з віком, прискорюючи розпад NAD+. Інгібування активності CD38 зменшує споживання NAD+ і підтримує внутрішньоклітинні рівні NAD+. Повідомлялося, що деякі низькомолекулярні сполуки, такі як 78c і апігенін, пригнічують активність CD38. Застосування інгібіторів CD38 може підвищити рівень NAD+ і покращити пов’язану з віком фізіологічну дисфункцію, наприклад, покращити серцеву функцію та покращити метаболічні розлади.
3. Втручання у спосіб життя: Фактори способу життя також суттєво впливають на рівні NAD+.
Фізичні вправи: регулярні фізичні вправи стимулюють біосинтетичний шлях NAD+ і підвищують рівень NAD+. Як аеробні вправи, так і силові тренування можуть збільшити експресію та активність NAMPT у скелетних м’язах, сприяючи синтезу NAD+. Вправи також можуть регулювати експресію генів, пов’язаних з метаболізмом NAD+, покращувати функцію мітохондрій і підвищувати антиоксидантну здатність клітин. У людей похилого віку помірні фізичні вправи можуть ефективно підвищити вміст NAD+ у м’язах, покращити м’язову силу та моторику, а також уповільнити процес старіння.
Дієтичні обмеження: дієтичні обмеження, такі як обмеження калорій (CR) і періодичне голодування (IF), широко визнані ефективними стратегіями для уповільнення старіння. Ці схеми харчування мають ефект проти старіння, регулюючи метаболізм NAD+. CR та IF активують білки родини сіртуїну, такі як SIRT1, сприяючи синтезу та використанню NAD+. Дієтичні обмеження також можуть зменшити окислювальний стрес, покращити метаболічну функцію та знизити ризик захворювань, пов’язаних із віком. У дослідах на тваринах тривале обмеження калорій може значно підвищити рівень NAD+ і подовжити тривалість життя багатьох видів.
Ефекти підвищення рівня NAD+ проти старіння
1. Ефекти запобігання старінню в експериментах на тваринах: Численні експерименти на тваринах підтвердили, що підвищення рівня NAD+ може значно уповільнити процес старіння та покращити пов’язану з віком фізіологічну дисфункцію.
Покращена метаболічна функція: у літніх мишей додавання NMN або NR може підвищити чутливість до інсуліну, регулювати рівень глюкози в крові та покращити порушення метаболізму ліпідів. Добавка прекурсора NAD+ може збільшити окислення жирних кислот у жировій тканині, зменшити накопичення жиру та знизити ризик захворювань, пов’язаних із ожирінням. Підвищення рівня НАД+ може також покращити метаболічну функцію печінки, підвищити здатність печінки детоксикувати ліки та токсини та підтримувати нормальну фізіологічну функцію печінки.
Захист серцево-судинної системи: у процесі старіння серцево-судинна система зазнає структурних і функціональних змін, таких як гіпертрофія міокарда та зниження еластичності судин. Додавання прекурсорів NAD+ може покращити серцеву функцію скорочення та розслаблення, зменшити фіброз міокарда та пом’якшити пошкодження від окисного стресу. На тваринних моделях добавки з NMN або NR можуть знизити артеріальний тиск, покращити функцію ендотелію судин і знизити ризик серцево-судинних захворювань. У моделях інфаркту міокарда підвищення рівня NAD+ може сприяти виживанню та відновленню клітин міокарда, зменшити розмір інфаркту та покращити роботу серця.
Нейропротекторні ефекти: у моделях нейродегенеративних захворювань підвищення рівня NAD+ демонструє значний нейропротекторний ефект. Дослідження показали, що добавки з NMN або NR можуть покращити когнітивні функції, зменшити нейрозапалення та зменшити агрегацію нейротоксичних білків. У моделях мишей із хворобою Альцгеймера додавання прекурсорів NAD+ може зменшити вироблення β-амілоїду, пригнічувати надмірне фосфорилювання білка тау, захищати нейрони від пошкоджень і, таким чином, покращувати здатність до навчання та пам’яті.
Подовжена тривалість життя: у різних модельних організмів було показано, що збільшення рівня NAD+ подовжує тривалість життя. У нематод і плодових мушок підвищення рівня NAD+ за допомогою генетичних маніпуляцій або додавання попередників NAD+ може значно подовжити їх тривалість життя. В експериментах на мишах тривалий прийом добавок NMN або NR також продемонстрував тенденцію до збільшення тривалості життя, хоча цей ефект може відрізнятися в різних дослідженнях. Загалом, ці результати вказують на позитивний вплив підвищення рівня NAD+ на тривалість життя.
Висновок
Як важливий кофермент у клітинах, NAD+ відіграє незамінну роль у ключових фізіологічних процесах, таких як енергетичний метаболізм, відновлення ДНК і посттрансляційна модифікація білків. Зі збільшенням віку зниження рівня NAD+ тісно пов’язане з процесом старіння, появою та прогресуванням різних вікових захворювань. Стратегії підвищення рівня NAD+, такі як додавання прекурсорів NAD+, регулювання метаболічних ферментів NAD+ і зміна способу життя, продемонстрували значні ефекти проти старіння в експериментах на тваринах, включаючи покращену метаболічну функцію, захист серцево-судинної та нервової систем і продовження тривалості життя.
Джерела
[1] Chubanava S, Treebak J T. Регулярні фізичні вправи ефективно захищають від пов’язаного зі старінням зниження вмісту NAD у скелетних м’язах [J]. Експериментальна геронтологія, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Сома М, Лалам С. К. Роль нікотинамідного мононуклеотиду (NMN) у запобіганні старінню, довголіттю та його потенціал для лікування хронічних захворювань [J]. Звіти про молекулярну біологію, 2022, 49 (10): 9737-9748. DOI: 10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Каррі А, Вайт Д, Сен Ю. Регулятори малих молекул, спрямовані на біосинтетичні ферменти NAD(+) [J]. Поточна медична хімія, 2022, 29 (10): 1718-1738. DOI: 10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X та ін. Націлювання на NAD+: чи це звичайна стратегія затримки старіння серця? [J]. Відкриття клітинної смерті, 2022, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ та ін. NAD(+) контролює добове перепрограмування за допомогою ядерної транслокації PER2 для протидії старінню [J]. Molecular Cell, 2020, 78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S та ін. Збільшення NAD(+) відновлює мітофагію та обмежує прискорене старіння при синдромі Вернера [J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Яку К., Окабе К., Накагава Т. Метаболізм NAD: вплив на старіння та довголіття [J]. Огляди дослідження старіння, 2018, 47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Великий гравець у ремоделюванні та старінні серцевих і скелетних м’язів [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018, 233 (3): 1895-1896. DOI: 10.1002/jcp.26014.
Продукт доступний лише для дослідницького використання:
