Cocer Peptidesek 
duela hilabete 1
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Bizitza zientzien arloan, zahartzea beti izan da ikerketa gai nagusia. Zahartzearen mekanismoen ikerketak sakontzen jarraitzen duen heinean, nikotinamida adenina dinukleotidoak (NAD+) zahartzearen aurkako prozesuan duen paperak gero eta arreta handiagoa lortu du. Zelulen barneko prozesu fisiologiko gako askotan parte hartzen duen koentzima denez, NAD+ zahartze prozesuarekin estu lotuta dagoela aurkitu da.
1. irudia NADen funtzio biologikoak. NAD-ek energia-oreka, estresaren erantzuna eta zelula-homeostasia erregulatzen ditu sirtuinen, PARPen eta hainbat redox entzimaren bidez.
NAD+en Funtzio Fisiologikoen ikuspegi orokorra
NAD+ zeluletan oso presente dagoen koentzima bat da, funtsezko hainbat prozesu fisiologikotan parte hartzen duena. Batez ere bi formatan dago zelulen barruan: forma oxidatua (NAD+) eta forma murriztua (NADH), elkarrekin bihur daitekeena. Oreka dinamiko hori funtsezkoa da zelulen metabolismo eta funtzio normal mantentzeko.
1. Metabolismo energetikoa: NAD+ek paper nagusia betetzen du arnasketa zelularrean. Energia-metabolismoaren bideetan, hala nola glikolisian, azido trikarboxilikoaren zikloan eta fosforilazio oxidatiboan, NAD+ek elektroi-hartzaile gisa jokatzen du, substratu metabolikoen oxidazioan askatzen diren elektroiak jasoz NADH sortzeko. Ondoren, NADH-k elektroiak transferitzen ditu arnas kate mitokondrialera, non fosforilazio oxidatzaileak adenosina trifosfatoa (ATP) sortzen duen, zelulari energia emanez. Prozesu honek bermatzen du zelulek etengabe energia nahikoa lor dezaketela beren jarduera fisiologiko normalak mantentzeko, hala nola zelulen hazkuntza, zatiketa eta konponketa.
Glikolisian, 3-fosfoglizeratoak hidrogeno atomoak NAD+-ra transferitzen ditu 3-fosfoglizerato deshidrogenasaren eraginez, NADH eta 1,3-difosfoglizeratoa sortuz. Ondoren, NADH-k elektroiak oxigenora transferitzen ditu mitokondrioetako arnas katearen bidez, azkenean ura sortuz eta ATP sintesia lotuz. Horrek adierazten du NAD+ energia-metabolismoaren ezinbesteko osagaia dela, eta bere kontzentrazio aldaketek zuzenean eragiten dute energia-ekoizpenaren eraginkortasunean.
2. DNAren konponketa: NAD+ poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) familiako substratua da. PARPek kaltetutako DNA guneak ezagutu eta lotu ondoren, NAD+ erabiltzen du substratu gisa ADP-erribosa taldeak bere buruari edo beste proteina batzuei transferitzeko, poli(ADP-ribosa) (PAR) kateak osatuz. PAR kate hauek DNAren konponketan parte hartzen duten proteina batzuk erreklutatu eta aktibatu ditzakete, hala nola DNA ligasa eta DNA polimerasa, eta horrela DNAren konponketa prozesuari hasiera emanez. Zelulek erradiazio ultramoreak edo produktu kimikoek eragindako DNAren kalteak jasaten dituztenean, PARP-NAD+ sistemak azkar erantzuten du kaltetutako DNA konpontzen eta egonkortasun genomikoa mantentzen. NAD+ mailak nahikoak ez badira, PARP jarduera inhibitzen da, eta horrek DNA konpontzeko ahalmena murrizten du, ezegonkortasun genomikoa areagotzen du eta zelulen zahartze eta gaixotasunen agerpena bizkortzen du.
3. Proteinen itzulpen osteko eraldaketa: NAD+ sirtuinen familiako proteinen erreakzio katalitikoetan ere parte hartzen du. Sirtuinak NAD+-en menpeko deazetilasa klase bat dira, proteinen lisina-hondakinetatik azetil-aldaketak ken ditzaketenak. Desazetilazio-aldaketa honek proteina ugariren jarduera, egonkortasuna eta zelula azpiko lokalizazioa erregulatzen ditu, eta, ondorioz, metabolismo zelularra, estresaren erantzunak, zahartzea eta beste prozesu fisiologiko batzuk eragiten ditu. Esaterako, SIRT1-ek p53 eta FOXO bezalako transkripzio-faktoreen jarduera erregulatu dezake desazetilazio-aldaketaren bidez, eta, ondorioz, zelula-zikloa, apoptosia eta estres antioxidatzaile-prozesuetan eragin dezake. Zelulak estresean daudenean, SIRT1-ek p53 desazetilatzen du NAD+ kontsumituz, eta, horrela, p53-ren transkripzio-jarduera inhibitzen du, apoptosiaren agerpena murrizten du eta zelulen biziraupen-gaitasuna areagotzen du.
NAD+ mailetan aldaketak zahartzean
Ikerketek frogatu dute adinarekin, NAD+ mailak pixkanaka-pixkanaka gutxitzen direla gorputzeko hainbat ehun eta zeluletan. Beherakada hau hainbat espezietan ikusi da, ugaztunetan, nematodoetan eta fruta-eulietan barne, eta NAD+ maila murriztea zahartze-prozesuan kontserbatutako fenomenoa izan daitekeela iradokitzen du.
1. Ehunen berariazko aldaketak: NAD+ mailaren hedadura eta mekanismoak adinaren arabera jaisten dira ehun ezberdinetan. Hezur-muskuluan, zahartzea NAD+ bide biosintetikoko entzimen gakoen aktibitatea gutxitzearekin batera, NAD+ sintesia murriztea dakar. CD38 bezalako NAD+ kontsumitzen duten entzimen adierazpena eta jarduera handitu egiten da, NAD+ degradazioa bizkortuz eta, azken finean, hezur-muskuluan NAD+ mailak nabarmen murrizten dira. Gibelean, sintesi- eta degradazio-bideetan aipatutako aldaketez gain, zahartzeak NAD+ garraio-prozesuetan ere eragina izan dezake, zelula barneko NAD+ banaketan desoreka eraginez eta bere kontzentrazio eraginkorra are gehiago murriztuz.
2. Adinarekin erlazionatutako gaixotasunekin elkartzea: NAD+ maila gutxitzea oso lotuta dago adinarekin lotutako hainbat gaixotasunen agerpenarekin eta progresioarekin. Gaixotasun kardiobaskularretan, zahartzeak eragindako miokardioko zelulen NAD+ mailaren beherakadak metabolismo energetikoaren nahasteak, estres oxidatiboa areagotzea eta miokardioko zelulen apoptosia dakar, eta, ondorioz, bihotz-disfuntzioa areagotzen du. Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna bezalako gaixotasun neuroendekapenezkoetan, NAD+ neuronalen maila murrizteak DNAren konponketari eta proteinen homeostasiari eragiten dio, proteina neurotoxikoen agregazioa eta neuronaren heriotza sustatuz. Diabetesa bezalako gaixotasun metabolikoak NAD+ maila gutxitzearekin ere lotzen dira, NAD+ gabeziak intsulinaren jariapena eta intsulinarekiko sentikortasuna kaltetzen dituelako, odoleko glukosaren erregulazio anormala eragiten baitu.
NAD+ maila jaitsierak zahartzea sustatzen duten mekanismoek
1. **Energia-metabolismoaren nahasteak**: NAD+ek funtsezko zeregina du zelulen energia-metabolismoan. Adina handitzen den heinean, NAD+ maila murrizteak energia-metabolismoaren bideak hondatzen ditu eta ATP ekoizpena murrizten du. Horrek zelula-funtzio fisiologiko normalean eragiten ez ezik, konpentsazio-erantzun batzuk ere eragiten ditu, hala nola, mitokondrialaren gehiegizko ugalketa eta anomalia funtzionalak. Mitokondriak potentzia zelularrak dira; NAD+ nahikoa ez denean, arnas kate mitokondrialaren funtzioa hondatzen da, eta ondorioz, oxigeno-espezie erreaktiboen (ROS) ekoizpena areagotu egiten da elektroien garraioan. Gehiegizko ROSek DNA mitokondriala, proteinei eta lipidoei eraso diezaieke, mitokondrialaren egitura eta funtzioa gehiago hausten, eta zelulen zahartzea bizkortzen duen gurpil zoro bat sortuz.
2. Irudia Zahartzeak NAD metabolismoari nola eragiten dion jakiteko proposatutako mekanismoak. Zahartzeak NAD sintesiaren eta degradazioaren arteko oreka hausten du, hainbat ehunetan NAD maila murriztea eraginez.
2. DNAren kalteak pilatzea: PARParen substratu gisa, NAD+ maila murriztuek DNAren konponketa ahalmena ahultzen dute. DNAren kaltea garaiz modu eraginkorrean konpondu ezin denean, ezegonkortasun genomikoa dakar, mutazio eta anomalia kromosomiko ugari pilatuz. Kalte genetiko hauek zelula-funtzio fisiologiko normalak oztopatzen dituzte, zelulen ugalketari, diferentziazioari eta apoptosian eraginez, eta, ondorioz, zahartze zelularra sustatzen dute. DNAren kalteak zahartzearekin lotutako seinaleztapen-bideak ere aktibatzen ditu zelulen barruan, hala nola p53-p21 eta p16INK4a-Rb bideak, eta zelulen zahartzearen agerpena areagotuz.
3. Seneszentziarekin lotutako seinaleztapen-bideen deserregulazioa: NAD+-ren menpeko sirtuinen familiako proteinek funtsezko zeregina dute seneszentziarekin lotutako seinaleztapen-bideen erregulazioan. NAD+ mailak jaisten diren heinean, sirtuinaren jarduera inhibitzen da, eta, ondorioz, beheranzko xede-proteinen desazetilazio-aldaketak murrizten dira. SIRT1 jarduera murriztuak p53 egoera oso azetilatuan egotea eragiten du, p53-ren transkripzio-jarduera areagotuz, ziklo zelularra geldiaraztea eta apoptosia eraginez; aldi berean, SIRT1-ek FOXO transkripzio-faktorearen desazetilazio ahulduak zelularen estres-erresistentzia eta erregulazio metabolikoa eragiten ditu. Gainera, SIRT3 eta SIRT6 bezalako beste sirtuin familiako kideen jardueraren alterazioek mitokondrialaren funtzioan, egonkortasun genomikoan eta hanturazko erantzunetan ere eragina dute, seneszentzia zelularren progresioa kolektiboki bultzatuz.
Zahartzearen aurkako estrategiak NAD+ mailak handitzeko
NAD+ maila murriztuaren eta zahartzearen arteko erlazio estua kontuan hartuta, NAD+ mailak handituz zahartzea atzeratzeko estrategiak ikerketa-gune bihurtu dira.
1. NAD+ aitzindariak osatzea: NAD+ aitzindariak osatzea ohiko metodo bat da NAD+ mailak handitzeko. NAD+ aitzindari arruntak nikotinamida (NAM), nikotinamida mononukleotidoa (NMN) eta nikotinamida erribosidoa (NR) dira. Aitzindari hauek NAD+ bihur daitezke zelulen barruko bide metaboliko espezifikoen bidez, eta horrela bere mailak handituz.
Nikotinamida (NAM): NAM B3 bitamina forma bat da, nikotinamida mononukleotidoa (NMN) bihur daitekeena, nikotinamida fosforibosiltransferasaren (NAMPT) eraginez, NAD+ sintetizatzeko erabiltzen dena. NAM dosi altuko osagarriek NAMPT jarduera inhibitu dezakete, NAD+ mailak handitzeko gaitasuna mugatuz. NAM-en epe luzerako dosi altuak erabiltzeak albo-ondorioak sor ditzake, hala nola larruazala gorritzea, baina dosi egokietan, NAMak eraginkortasunez handitu ditzake NAD+ zelula barneko mailak, energia-metabolismoa hobetu eta DNAren konponketa funtzioak hobetu ditzake.
Nikotinamida mononukleotidoa (NMN): NMN NAD+ bide biosintetikoan aitzindari zuzena da. Ikerketek frogatu dute ahozko NMN azkar xurgatu eta NAD+ bihurtzen dela, hainbat ehunetan NAD+ mailak eraginkortasunez handituz. Animalien esperimentuetan, NMN osagarriak hobekuntza garrantzitsuak erakutsi ditu adinarekin lotutako nahaste metabolikoetan, disfuntzio kardiobaskularretan eta gaixotasun neurodegeneratiboetan. Adibidez, adineko saguetan, NMN osagarriak lokomozio-gaitasuna hobetu zuen, intsulinarekiko sentikortasuna areagotu zuen, adinarekin lotutako aldaketa patologikoak arindu zituen bihotzean eta funtzio kognitiboa hobetu zuen. Gainera, NMNk mitokondrialaren biogenesia sustatzen duela, mitokondrialaren funtzioa hobetzen du eta estres oxidatiboak eragindako kalteak murrizten ditu.
Nikotinamida erribosidoa (NR): NR NAD+ aitzindari eraginkor bat da, nikotinamida erribosido kinasaren (NRK) fosforilazioaren bidez NMN bihur daitekeena, gero NAD+ sintetizatzeko erabiltzen dena. NMN-ren antzera, NR-ren osagarriak NAD+ mailak areagotu ditzake, funtzio metabolikoa hobetu eta zahartzea atzeratu. Sagu zaharretan, NR osagarriak metaboliko eta estresaren erantzunaren bideak birmolda ditzake, BMAL1 erloju zirkadianoaren genearen kromatina lotzeko ahalmena hobetu, arnas erritmo mitokondrialak eta jarduera zirkadianoa berreskuratu eta sagu zaharren egoera fisiologikoa sagu gazteagoen egoera partzialki berreskuratu dezake.
3. irudia NAD+ salbamendu-bidea eta nikotinamida erribosidoa (NR) NAD+ bihurtzea irudikatzen duen eredua.
2. NAD+ entzima metabolikoen erregulazioa:
NAD+ sintasaren aktibazioa: NAMPT NAD+ bide biosintetikoan tasa mugatzen duen entzima da, eta jarduera handitzeak NAD+ sintesia susta dezake. Konposatu natural batzuek, hala nola, resveratrol eta apigenina, NAMPT aktibatzen dutela aurkitu da, eta horrela NAD+ ekoizpena areagotzen dute. Resveratrol mahats azaletan, ardo beltzean eta beste landare batzuetan aurkitzen den konposatu polifenoliko bat da. NAMPT adierazpena zeharka erregulatu dezake SIRT1-PGC-1α seinaleztapen-bidea aktibatuz, horrela NAD+ mailak handituz. Resveratrol tratamenduak energia-metabolismoa hobetzen du, estres oxidatiboaren kaltea murrizten du eta sagu zaharren bizi-iraupena luzatzen du.
NAD+ kontsumitzen duten entzimak inhibitzea: CD38 NAD+ kontsumitzen duen entzima garrantzitsu bat da, zeinaren adierazpena eta jarduera adinarekin batera areagotzen diren, eta NAD+ degradazioa azkartzen du. CD38 jarduera inhibitzeak NAD+ kontsumoa murrizten du eta zelula barneko NAD+ maila mantentzen du. Molekula txikiko konposatu batzuek, hala nola 78c eta apigenina, CD38ren jarduera inhibitzen dutela jakinarazi dute. CD38 inhibitzaileak erabiltzeak NAD+ maila areagotu eta adinarekin lotutako disfuntzio fisiologikoa hobetu dezake, hala nola bihotz-funtzioa hobetzea eta nahaste metabolikoak hobetzea.
3. Bizimoduaren esku-hartzeak: Bizimoduaren faktoreek ere nabarmen eragiten dute NAD+ mailan.
Ariketa: ariketa erregularrak NAD+ bide biosintetikoa estimulatzen du eta NAD+ mailak areagotzen ditu. Ariketa aerobikoak zein indar entrenamenduak NAMPT-en adierazpena eta jarduera areagotu ditzakete hezur-muskuluan, NAD+ sintesia sustatuz. Ariketak NAD+ metabolismoarekin erlazionatutako geneen adierazpena ere erregulatu dezake, mitokondrialaren funtzioa hobetu eta zelulen ahalmen antioxidatzailea hobetu. Adineko biztanleriaren kasuan, ariketa moderatuak muskuluetan NAD+ edukia eraginkortasunez handitu dezake, muskuluen indarra eta funtzio motorra hobetu eta zahartze prozesua moteldu dezake.
Dieta-murriztapena: dieta-murriztapenak, hala nola, kaloria-murrizketa (CR) eta eteneko baraualdia (IF), oso ezagunak dira zahartzea moteltzeko estrategia eraginkor gisa. Dieta-eredu hauek zahartzearen aurkako efektuak eragiten dituzte NAD+ metabolismoa erregulatuz. CR eta IF sirtuin familiako proteinak aktibatzen dituzte, hala nola SIRT1, eta NAD+ sintesia eta erabilera sustatuz. Dietaren murrizketak estres oxidatiboa murrizten du, funtzio metabolikoa hobetu eta adinarekin lotutako gaixotasunak izateko arriskua murrizten du. Animalien esperimentuetan, epe luzerako kaloria murrizketak NAD+ mailak nabarmen handitu ditzake eta espezie anitzen bizi-iraupena luzatzen du.
NAD+ maila handitzearen aurkako zahartzearen ondorioak
1. Zahartzearen aurkako efektuak animalien esperimentuetan: animalia-esperimentu ugarik baieztatu dute NAD+ maila handitzeak zahartze-prozesua nabarmen moteldu dezakeela eta adinarekin lotutako disfuntzio fisiologikoa hobetu dezakeela.
Funtzio metaboliko hobetua: adineko saguetan, NMN edo NR-ekin osagarriak intsulinarekiko sentikortasuna hobetu dezake, odoleko glukosa maila erregulatu eta lipidoen metabolismoaren nahasteak hobetu ditzake. NAD+ aitzindari osagarriak gantz-azidoen oxidazioa areagotu dezake ehun adiposoan, gantz metaketa murrizten du eta obesitatearekin lotutako gaixotasunak izateko arriskua murrizten du. NAD+ maila areagotzeak gibeleko funtzio metabolikoa hobetu dezake, gibelaren desintoxikazio ahalmena hobetu dezake drogak eta toxinak eta gibeleko funtzio fisiologiko normala mantentzea.
Funtzio kardiobaskularren babesa: zahartze-prozesuan zehar, sistema kardiobaskularrak aldaketa estrukturalak eta funtzionalak jasaten ditu, hala nola hipertrofia miokardiokoa eta elastikotasun baskularra murriztea. NAD+ aitzindariekin osatzea bihotzeko uzkurdura eta erlaxazio funtzioa hobetu dezake, miokardioko fibrosia murrizten du eta estres oxidatiboaren kaltea arintzen du. Animalia-ereduetan, NMN edo NRren osagarriak odol-presioa jaitsi dezake, funtzio endotelio baskularra hobetu eta gaixotasun kardiobaskularra izateko arriskua murrizten du. Miokardioko infartuaren ereduetan, NAD+ maila handitzeak miokardioko zelulen biziraupena eta konponketa susta ditzake, infartuaren tamaina murriztu eta bihotz-funtzioa hobetu dezake.
Efektu neurobabesleak: gaixotasun neurodegeneratiboen ereduetan, NAD+ maila handitzeak efektu neurobabesgarri garrantzitsuak erakusten ditu. Ikerketek frogatu dute NMN edo NR-ekin osagarriak funtzio kognitiboa hobetu dezakeela, neuroinflamazioa murrizten duela eta proteina neurotoxikoen agregazioa murrizten duela. Alzheimer gaixotasunaren sagu ereduetan, NAD+ aitzindariekin osatzeak β-amiloidearen ekoizpena murrizten du, tau proteinaren gehiegizko fosforilazioa eragotzi, neuronak kalteetatik babesten ditu eta, ondorioz, ikaskuntza eta memoria gaitasunak hobetu ditzake.
Bizi-iraupen hedatua: hainbat organismo eredutan, NAD+ maila handitzeak bizitza-iraupena luzatzen duela frogatu da. Nematodoetan eta fruta-eulietan, NAD+ maila handitzeak manipulazio genetikoaren bidez edo NAD+ aitzindariekin osatzeak nabarmen luza dezake haien bizi-iraupena. Saguaren esperimentuetan, NMN edo NR-ekin epe luzerako osagarriak ere bizitza luzatzeko joera erakutsi zuen, nahiz eta efektu hori ikasketa ezberdinetan alda daitekeen. Orokorrean, aurkikuntza hauek NAD+ mailak handitzeak bizi-iraupenean duen eragin positiboa adierazten dute.
Ondorioa
Zelulen barneko koentzima ezinbestekoa den heinean, NAD+ek ezinbesteko eginkizuna betetzen du funtsezko prozesu fisiologikoetan, hala nola, energia-metabolismoa, DNAren konponketa eta proteinen itzultze osteko aldaketa. Adinak gora egin ahala, NAD+ mailen beherakada oso lotuta dago zahartze-prozesuarekin eta adinarekin lotutako hainbat gaixotasunen agerpenarekin eta progresioarekin. NAD+ mailak handitzeko estrategiek, hala nola, NAD+ aitzindariak osatzea, NAD+ entzima metabolikoak erregulatzea eta bizimoduaren esku-hartzeak, zahartzearen aurkako efektu garrantzitsuak frogatu dituzte animalien esperimentuetan, funtzio metaboliko hobetua, sistema kardiobaskularren eta nerbioen babesa eta bizitza luzatzea barne.
Iturriak
[1] Chubanava S, Treebak J T. Ariketa erregularrak eraginkortasunez babesten du eskeleto-muskuluaren NAD edukiaren zahartzearekin lotutako gainbeheraren aurka[J]. Gerontologia Esperimentala, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Nikotinamida mononukleotidoaren (NMN) papera zahartzearen aurkako, iraupenerako eta baldintza kronikoak tratatzeko duen potentziala[J]. Biologia Molekularren Txostenak, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators Targeting NAD(+) Biosynthetic Enzymes[J]. Egungo Sendagaien Kimika, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. NAD+ bideratzea: ohiko estrategia al da bihotzaren zahartzea atzeratzeko?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) birprogramazio zirkadianoa kontrolatzen du PER2 Translokazio Nuklearraren bidez zahartzeari aurre egiteko[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. NAD(+) handitzeak mitofagia berreskuratzen du eta zahartze bizkortua mugatzen du Werner sindromean[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolismoa: Implications in aging and longvity[J]. Zahartzearen Ikerketen Berrikusketak, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Bihotz eta hezur-muskuluen birmoldaketa eta zahartzearen jokalari handia[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
