От Cocer Peptides 
преди 1 месец
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени изделия) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
В областта на науките за живота остаряването винаги е било основна изследователска тема. Тъй като изследванията на механизмите на стареене продължават да се задълбочават, ролята на никотинамид аденин динуклеотид (NAD+) в процеса на стареене привлича все повече внимание. Като коензим, участващ в множество ключови физиологични процеси в клетките, е установено, че NAD+ е тясно свързан с процеса на стареене.
Фигура 1 Биологични функции на NAD. NAD регулира енергийния баланс, реакцията на стрес и клетъчната хомеостаза чрез сиртуини, PARPs и различни редокс ензими.
Преглед на физиологичните функции на NAD+
NAD+ е коензим, широко присъстващ в клетките, участващ в различни ключови физиологични процеси. Основно съществува в две форми в клетките: окислена форма (NAD+) и редуцирана форма (NADH), които могат да се преобразуват взаимно. Този динамичен баланс е от решаващо значение за поддържането на нормален клетъчен метаболизъм и функция.
1. Енергиен метаболизъм: NAD+ играе централна роля в клетъчното дишане. В пътищата на енергийния метаболизъм като гликолизата, цикъла на трикарбоксилната киселина и окислителното фосфорилиране, NAD+ действа като акцептор на електрони, получавайки електрони, освободени по време на окисляването на метаболитни субстрати, за да образува NADH. Впоследствие NADH пренася електрони към дихателната верига на митохондриите, където окислителното фосфорилиране генерира аденозин трифосфат (АТФ), осигурявайки енергия за клетката. Този процес гарантира, че клетките могат непрекъснато да получават достатъчно енергия, за да поддържат нормалните си физиологични дейности, като клетъчен растеж, делене и възстановяване.
По време на гликолизата 3-фосфоглицератът пренася водородни атоми към NAD+ под действието на 3-фосфоглицерат дехидрогеназа, генерирайки NADH и 1,3-дифосфоглицерат. Впоследствие NADH прехвърля електрони към кислород през дихателната верига в митохондриите, като в крайна сметка произвежда вода и свързва синтеза на АТФ. Това показва, че NAD+ е незаменим компонент на клетъчния енергиен метаболизъм и промените в неговата концентрация пряко влияят върху ефективността на производството на енергия.
2. Ремонт на ДНК: NAD+ е субстрат за семейството на поли(ADP-рибоза) полимераза (PARP). След като PARP разпознае и се свърже с увредени ДНК места, той използва NAD+ като субстрат за прехвърляне на ADP-рибозни групи към себе си или към други протеини, образувайки поли(ADP-рибоза) (PAR) вериги. Тези PAR вериги могат да набират и активират серия от протеини, участващи в възстановяването на ДНК, като ДНК лигаза и ДНК полимераза, като по този начин инициират процеса на възстановяване на ДНК. Когато клетките са изложени на увреждане на ДНК, причинено от фактори като ултравиолетова радиация или химикали, системата PARP-NAD+ реагира бързо, за да поправи увредената ДНК и да поддържа геномната стабилност. Ако нивата на NAD+ са недостатъчни, активността на PARP се инхибира, което води до намален капацитет за възстановяване на ДНК, повишена геномна нестабилност и ускорено клетъчно стареене и начало на заболяване.
3. Посттранслационна модификация на протеини: NAD+ също участва в каталитичните реакции на протеини от семейство сиртуин. Сиртуините са клас NAD+-зависими деацетилази, които могат да премахнат ацетилни модификации от лизиновите остатъци върху протеините. Тази модификация на деацетилиране регулира активността, стабилността и субклетъчната локализация на множество протеини, като по този начин влияе върху клетъчния метаболизъм, реакциите на стрес, стареенето и други физиологични процеси. Например, SIRT1 може да регулира активността на транскрипционни фактори като p53 и FOXO чрез модификация на деацетилиране, като по този начин повлиява клетъчния цикъл, апоптозата и процесите на антиоксидантен стрес. Когато клетките са подложени на стрес, SIRT1 деацетилира p53 чрез консумиране на NAD+, като по този начин инхибира транскрипционната активност на p53, намалявайки появата на апоптоза и повишавайки капацитета за клетъчно оцеляване.
Промени в нивата на NAD+ по време на стареене
Проучванията показват, че с възрастта нивата на NAD+ постепенно намаляват в множество тъкани и клетки на тялото. Този спад е наблюдаван при различни видове, включително бозайници, нематоди и плодови мухи, което предполага, че намалените нива на NAD+ може да са запазен феномен в процеса на стареене.
1. Тъканно-специфични промени: Степента и механизмите на спадане на нивото на NAD+ с възрастта може да варира в различните тъкани. В скелетните мускули стареенето е придружено от намаляване на активността на ключови ензими в биосинтетичния път на NAD+, което води до намален синтез на NAD+. Експресията и активността на ензимите, консумиращи NAD+, като CD38, се увеличават, ускорявайки разграждането на NAD+ и в крайна сметка водейки до значително намаляване на нивата на NAD+ в скелетните мускули. В черния дроб, в допълнение към гореспоменатите промени в пътищата на синтез и разграждане, стареенето може също да повлияе на процесите на транспортиране на NAD+, което води до дисбаланс във вътреклетъчното разпределение на NAD+ и допълнително намалява неговата ефективна концентрация.
2. Връзка със заболявания, свързани с възрастта: Намалените нива на NAD+ са тясно свързани с появата и прогресията на различни заболявания, свързани с възрастта. При сърдечно-съдови заболявания намаляването на нивата на NAD+ в миокардните клетки, причинено от стареенето, води до нарушения на енергийния метаболизъм, повишен оксидативен стрес и апоптоза на миокардните клетки, като по този начин влошава сърдечната дисфункция. При невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, намаляването на нивата на NAD+ в невроните засяга възстановяването на ДНК и протеиновата хомеостаза, насърчавайки агрегацията на невротоксични протеини и смъртта на невроните. Метаболитни заболявания като диабет също са свързани с понижени нива на NAD+, тъй като дефицитът на NAD+ уврежда инсулиновата секреция и инсулиновата чувствителност, което води до ненормално регулиране на кръвната захар.
Механизми, чрез които понижените нива на NAD+ насърчават стареенето
1. **Нарушения на енергийния метаболизъм**: NAD+ играе ключова роля в клетъчния енергиен метаболизъм. С напредването на възрастта намалените нива на NAD+ водят до нарушени пътища на енергийния метаболизъм и намалено производство на АТФ. Това не само засяга нормалните клетъчни физиологични функции, но също така предизвиква серия от компенсаторни реакции, като прекомерна митохондриална пролиферация и функционални аномалии. Митохондриите са клетъчните електроцентрали; когато NAD+ е недостатъчен, функцията на дихателната верига на митохондриите е нарушена, което води до повишено производство на реактивни кислородни видове (ROS) по време на електронен транспорт. Прекомерното ROS може да атакува митохондриална ДНК, протеини и липиди, като допълнително нарушава митохондриалната структура и функция, създавайки порочен кръг, който ускорява клетъчното стареене.
Фигура 2 Предложени механизми за това как стареенето засяга метаболизма на NAD. Стареенето нарушава баланса между синтеза и разграждането на NAD, което води до намалени нива на NAD в различни тъкани.
2. Натрупване на увреждане на ДНК: Като субстрат за PARP, намалените нива на NAD+ отслабват капацитета за възстановяване на ДНК. Когато увреждането на ДНК не може да бъде ефективно поправено навреме, това води до геномна нестабилност, натрупвайки голям брой мутации и хромозомни аномалии. Тези генетични увреждания пречат на нормалните клетъчни физиологични функции, засягайки клетъчната пролиферация, диференциация и апоптоза, като по този начин насърчават клетъчното стареене. Увреждането на ДНК също така активира свързаните със стареенето сигнални пътища в клетките, като пътищата p53-p21 и p16INK4a-Rb, допълнително предизвиквайки появата на клетъчно стареене.
3. Дисрегулация на свързаните със стареенето сигнални пътища: NAD+-зависимите протеини от семейството на сиртуин играят решаваща роля в регулирането на свързаните със стареенето сигнални пътища. Тъй като нивата на NAD+ намаляват, активността на сиртуин се инхибира, което води до намалени модификации на деацетилиране на целевите протеини надолу по веригата. Намалената активност на SIRT1 води до това, че p53 е във високо ацетилирано състояние, повишавайки транскрипционната активност на p53, което води до спиране на клетъчния цикъл и апоптоза; едновременно, отслабеното деацетилиране на транскрипционния фактор FOXO от SIRT1 засяга устойчивостта на клетката към антиоксидантен стрес и метаболитната регулация. Освен това, промените в активността на други членове на семейството на сиртуин, като SIRT3 и SIRT6, също влияят на митохондриалната функция, геномната стабилност и възпалителните реакции, като колективно стимулират прогресията на клетъчното стареене.
Стратегии против стареене за повишаване на нивата на NAD+
Като се има предвид тясната връзка между намалените нива на NAD+ и стареенето, стратегиите за забавяне на стареенето чрез увеличаване на нивата на NAD+ се превърнаха в изследователска гореща точка.
1. Добавяне на прекурсори на NAD+: Добавянето на прекурсори на NAD+ е обичаен метод за повишаване на нивата на NAD+. Често срещаните прекурсори на NAD+ включват никотинамид (NAM), никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид рибозид (NR). Тези прекурсори могат да бъдат превърнати в NAD+ чрез специфични метаболитни пътища в клетките, като по този начин повишават нивата му.
Никотинамид (NAM): NAM е форма на витамин B3, която може да се превърне в никотинамид мононуклеотид (NMN) чрез действието на никотинамид фосфорибозилтрансфераза (NAMPT), която след това се използва за синтезиране на NAD+. Добавката с висока доза NAM може да инхибира активността на NAMPT, ограничавайки способността му да повишава нивата на NAD+. Дългосрочната употреба на високи дози NAM може да причини странични ефекти като зачервяване на кожата, но при подходящи дози NAM може ефективно да повиши вътреклетъчните нива на NAD+, да подобри енергийния метаболизъм и да подобри функциите за възстановяване на ДНК.
Никотинамид мононуклеотид (NMN): NMN е директен прекурсор в биосинтетичния път на NAD+. Проучванията показват, че пероралният NMN се абсорбира бързо и се превръща в NAD+, като ефективно повишава нивата на NAD+ в различни тъкани. При експерименти с животни добавянето на NMN показва значителни подобрения при метаболитни нарушения, свързани с възрастта, сърдечно-съдова дисфункция и невродегенеративни заболявания. Например, при възрастни мишки, добавките с NMN подобряват двигателната способност, повишават инсулиновата чувствителност, облекчават свързаните с възрастта патологични промени в сърцето и подобряват когнитивната функция. Освен това е доказано, че NMN насърчава митохондриалната биогенеза, подобрява митохондриалната функция и намалява увреждането, предизвикано от оксидативен стрес.
Никотинамид рибозид (NR): NR е друг ефективен прекурсор на NAD+, който може да бъде превърнат в NMN чрез фосфорилиране от никотинамид рибозид киназа (NRK), която след това се използва за синтезиране на NAD+. Подобно на NMN, добавките с NR могат да повишат вътреклетъчните нива на NAD+, да подобрят метаболитната функция и да забавят стареенето. При възрастни мишки добавката на NR може да премоделира метаболитните пътища и пътищата на отговор на стреса, да подобри капацитета за свързване на хроматин на гена на циркадния часовник BMAL1, да възстанови митохондриалните дихателни ритми и циркадната активност и частично да възстанови физиологичното състояние на възрастните мишки до това на по-младите мишки.
Фигура 3 Модел, изобразяващ пътя на спасяване на NAD+ и превръщането на никотинамид рибозид (NR) в NAD+.
2. Регулиране на NAD+ метаболитните ензими:
Активиране на NAD+ синтазата: NAMPT е ограничаващият скоростта ензим в биосинтетичния път на NAD+ и повишената активност може да стимулира синтеза на NAD+. Установено е, че някои природни съединения, като ресвератрол и апигенин, активират NAMPT, като по този начин увеличават производството на NAD+. Ресвератролът е полифенолно съединение, намиращо се в ципите на гроздето, червеното вино и други растения. Той може индиректно да регулира експресията на NAMPT чрез активиране на сигналния път SIRT1-PGC-1α, като по този начин повишава нивата на NAD+. Лечението с ресвератрол подобрява енергийния метаболизъм, намалява увреждането от оксидативния стрес и удължава продължителността на живота при възрастни мишки.
Инхибиране на ензимите, консумиращи NAD+: CD38 е основен ензим, консумиращ NAD+, чиято експресия и активност нарастват с възрастта, ускорявайки разграждането на NAD+. Инхибирането на активността на CD38 намалява консумацията на NAD+ и поддържа вътреклетъчните нива на NAD+. Съобщава се, че някои нискомолекулни съединения, като 78c и апигенин, инхибират активността на CD38. Използването на CD38 инхибитори може да повиши нивата на NAD+ и да подобри свързаната с възрастта физиологична дисфункция, като например подобряване на сърдечната функция и подобряване на метаболитните нарушения.
3. Интервенции в начина на живот: Факторите на начина на живот също значително влияят върху нивата на NAD+.
Упражнения: Редовните упражнения стимулират биосинтетичния път на NAD+ и повишават нивата на NAD+. Както аеробните упражнения, така и силовите тренировки могат да увеличат експресията и активността на NAMPT в скелетните мускули, насърчавайки синтеза на NAD+. Упражненията могат също така да регулират експресията на гени, свързани с метаболизма на NAD+, да подобрят функцията на митохондриите и да увеличат клетъчния антиоксидантен капацитет. При по-възрастното население умерените упражнения могат ефективно да повишат съдържанието на NAD+ в мускулите, да подобрят мускулната сила и двигателната функция и да забавят процеса на стареене.
Диетични ограничения: Диетичните ограничения, като ограничаване на калориите (CR) и периодично гладуване (IF), са широко признати като ефективни стратегии за забавяне на стареенето. Тези диетични модели упражняват своите ефекти против стареене чрез регулиране на метаболизма на NAD+. CR и IF активират протеини от семейството на сиртуин като SIRT1, насърчавайки синтеза и използването на NAD+. Диетичните ограничения също могат да намалят оксидативния стрес, да подобрят метаболитната функция и да намалят риска от заболявания, свързани с възрастта. При експерименти с животни дългосрочното ограничаване на калориите може значително да повиши нивата на NAD+ и да удължи живота на множество видове.
Ефекти против стареене от повишаване на нивата на NAD+
1. Ефекти против стареене при експерименти с животни: Многобройни експерименти с животни са потвърдили, че повишаването на нивата на NAD+ може значително да забави процеса на стареене и да подобри свързаната с възрастта физиологична дисфункция.
Подобрена метаболитна функция: При възрастни мишки добавките с NMN или NR могат да подобрят инсулиновата чувствителност, да регулират нивата на кръвната захар и да подобрят нарушенията на липидния метаболизъм. Добавянето на прекурсор на NAD+ може да увеличи окисляването на мастни киселини в мастната тъкан, да намали натрупването на мазнини и да намали риска от заболявания, свързани със затлъстяването. Повишаването на нивата на NAD+ може също така да подобри метаболитната функция на черния дроб, да подобри капацитета на черния дроб за детоксикация за лекарства и токсини и да поддържа нормалната чернодробна физиологична функция.
Защита на сърдечно-съдовата функция: По време на процеса на стареене сърдечно-съдовата система претърпява структурни и функционални промени, като миокардна хипертрофия и намалена съдова еластичност. Добавянето на прекурсори на NAD+ може да подобри сърдечната контракция и релаксираща функция, да намали миокардната фиброза и да смекчи увреждането от оксидативния стрес. При животински модели добавките с NMN или NR могат да понижат кръвното налягане, да подобрят съдовата ендотелна функция и да намалят риска от сърдечно-съдови заболявания. В моделите на миокарден инфаркт повишаването на нивата на NAD+ може да насърчи оцеляването и възстановяването на миокардните клетки, да намали размера на инфаркта и да подобри сърдечната функция.
Невропротективни ефекти: При модели на невродегенеративни заболявания повишаването на нивата на NAD+ демонстрира значителни невропротективни ефекти. Проучванията показват, че добавките с NMN или NR могат да подобрят когнитивната функция, да намалят невровъзпалението и да намалят агрегацията на невротоксични протеини. При миши модели на болестта на Алцхаймер добавките с прекурсори на NAD+ могат да намалят производството на β-амилоид, да инхибират прекомерното фосфорилиране на тау протеина, да предпазят невроните от увреждане и по този начин да подобрят способностите за учене и памет.
Удължен живот: При различни моделни организми е доказано, че повишаването на нивата на NAD+ удължава живота. При нематодите и плодовите мушици повишаването на нивата на NAD+ чрез генетична манипулация или добавяне на прекурсори на NAD+ може значително да удължи живота им. При експерименти с мишки дългосрочното добавяне на NMN или NR също показва тенденция към удължаване на продължителността на живота, въпреки че този ефект може да варира в различните проучвания. Като цяло тези констатации показват положителното въздействие на повишаването на нивата на NAD+ върху продължителността на живота.
Заключение
Като основен коензим в клетките, NAD+ играе незаменима роля в ключови физиологични процеси като енергиен метаболизъм, възстановяване на ДНК и пост-транслационна модификация на протеини. С напредването на възрастта спадът в нивата на NAD+ е тясно свързан с процеса на стареене и появата и прогресирането на различни заболявания, свързани с възрастта. Стратегии за повишаване на нивата на NAD+, като добавяне на прекурсори на NAD+, регулиране на метаболитните ензими на NAD+ и интервенции в начина на живот, са показали значителни ефекти против стареене при експерименти с животни, включително подобрена метаболитна функция, защита на сърдечно-съдовата и нервната система и удължен живот.
Източници
[1] Chubanava S, Treebak J T. Редовните упражнения ефективно предпазват от свързаното със стареенето намаляване на съдържанието на NAD в скелетните мускули [J]. Експериментална геронтология, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Ролята на никотинамид мононуклеотида (NMN) в анти-стареенето, дълголетието и неговия потенциал за лечение на хронични състояния [J]. Доклади за молекулярна биология, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Регулатори на малки молекули, насочени към NAD(+) биосинтетични ензими [J]. Текуща медицинска химия, 2022, 29 (10): 1718-1738. DOI: 10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Насочване към NAD+: обичайна стратегия ли е за забавяне на стареенето на сърцето? [J]. Откриване на клетъчна смърт, 2022, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) контролира циркадното препрограмиране чрез PER2 ядрена транслокация за противодействие на стареенето [J]. Молекулярна клетка, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. Увеличаването на NAD(+) възстановява митофагията и ограничава ускореното стареене при синдрома на Вернер [J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD метаболизъм: Последици върху стареенето и дълголетието [J]. Изследвания на стареенето, 2018, 47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Голям играч в ремоделирането и стареенето на сърдечните и скелетните мускули [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
