Por Cocer Peptides       há 1 mês

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No campo das ciências da vida, o envelhecimento sempre foi um tema importante de pesquisa. À medida que a investigação sobre os mecanismos de envelhecimento continua a aprofundar-se, o papel do dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+) no processo anti-envelhecimento tem recebido cada vez mais atenção. Como uma coenzima envolvida em vários processos fisiológicos importantes dentro das células, descobriu-se que o NAD+ está intimamente ligado ao processo de envelhecimento.

Figura 1 Funções biológicas do NAD. O NAD regula o equilíbrio energético, a resposta ao estresse e a homeostase celular por meio de sirtuínas, PARPs e várias enzimas redox.

Visão geral das funções fisiológicas do NAD+

NAD+ é uma coenzima amplamente presente nas células, participando de vários processos fisiológicos importantes. Existe principalmente em duas formas dentro das células: a forma oxidada (NAD+) e a forma reduzida (NADH), que pode se interconverter. Este equilíbrio dinâmico é crucial para manter o metabolismo e a função celular normais.

1. Metabolismo energético: NAD+ desempenha um papel central na respiração celular. Nas vias do metabolismo energético, como a glicólise, o ciclo do ácido tricarboxílico e a fosforilação oxidativa, o NAD+ atua como um aceptor de elétrons, recebendo elétrons liberados durante a oxidação de substratos metabólicos para formar NADH. Posteriormente, o NADH transfere elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, onde a fosforilação oxidativa gera trifosfato de adenosina (ATP), fornecendo energia para a célula. Este processo garante que as células possam obter continuamente energia suficiente para manter suas atividades fisiológicas normais, como crescimento, divisão e reparo celular.

Durante a glicólise, o 3-fosfoglicerato transfere átomos de hidrogênio para NAD+ sob a ação da 3-fosfoglicerato desidrogenase, gerando NADH e 1,3-difosfoglicerato. Posteriormente, o NADH transfere elétrons para o oxigênio através da cadeia respiratória nas mitocôndrias, produzindo água e acoplando a síntese de ATP. Isto indica que o NAD+ é um componente indispensável do metabolismo energético celular, e alterações na sua concentração afetam diretamente a eficiência da produção de energia.

2. Reparo de DNA: NAD+ é um substrato da família poli(ADP-ribose) polimerase (PARP). Após o PARP reconhecer e se ligar a locais de DNA danificados, ele usa NAD+ como substrato para transferir grupos ADP-ribose para si mesmo ou para outras proteínas, formando cadeias poli(ADP-ribose) (PAR). Essas cadeias PAR podem recrutar e ativar uma série de proteínas envolvidas no reparo do DNA, como a DNA ligase e a DNA polimerase, iniciando assim o processo de reparo do DNA. Quando as células são expostas a danos no ADN causados ​​por factores como a radiação ultravioleta ou produtos químicos, o sistema PARP-NAD+ responde rapidamente para reparar o ADN danificado e manter a estabilidade genómica. Se os níveis de NAD+ forem insuficientes, a atividade da PARP é inibida, levando à redução da capacidade de reparo do DNA, ao aumento da instabilidade genômica e ao envelhecimento celular acelerado e ao aparecimento de doenças.

3. Modificação pós-tradução de proteínas: o NAD+ também participa das reações catalíticas das proteínas da família das sirtuínas. As sirtuínas são uma classe de desacetilases dependentes de NAD+ que podem remover modificações de acetila de resíduos de lisina em proteínas. Esta modificação de desacetilação regula a atividade, estabilidade e localização subcelular de numerosas proteínas, influenciando assim o metabolismo celular, as respostas ao estresse, o envelhecimento e outros processos fisiológicos. Por exemplo, a SIRT1 pode regular a atividade de fatores de transcrição como p53 e FOXO através da modificação da desacetilação, influenciando assim o ciclo celular, a apoptose e os processos de estresse antioxidante. Quando as células estão sob estresse, a SIRT1 desacetila a p53 consumindo NAD+, inibindo assim a atividade transcricional da p53, reduzindo a ocorrência de apoptose e aumentando a capacidade de sobrevivência celular.

Mudanças nos níveis de NAD+ durante o envelhecimento

Estudos demonstraram que com a idade, os níveis de NAD+ diminuem gradualmente em vários tecidos e células do corpo. Este declínio foi observado em várias espécies, incluindo mamíferos, nemátodos e moscas da fruta, sugerindo que os níveis reduzidos de NAD+ podem ser um fenómeno conservado no processo de envelhecimento.

1. Alterações específicas dos tecidos: A extensão e os mecanismos de declínio do nível de NAD+ com a idade podem variar entre diferentes tecidos. No músculo esquelético, o envelhecimento é acompanhado por uma diminuição na atividade de enzimas-chave na via biossintética do NAD+, levando à redução da síntese de NAD+. A expressão e atividade de enzimas consumidoras de NAD+, como CD38, aumentam, acelerando a degradação de NAD+ e, em última análise, resultando em uma diminuição significativa nos níveis de NAD+ no músculo esquelético. No fígado, além das alterações acima mencionadas nas vias de síntese e degradação, o envelhecimento também pode afetar os processos de transporte de NAD+, levando a um desequilíbrio na distribuição intracelular de NAD+ e reduzindo ainda mais a sua concentração efetiva.

2. Associação com doenças relacionadas com a idade: A diminuição dos níveis de NAD+ está intimamente associada ao aparecimento e progressão de várias doenças relacionadas com a idade. Nas doenças cardiovasculares, o declínio nos níveis de NAD+ nas células miocárdicas causado pelo envelhecimento leva a distúrbios do metabolismo energético, aumento do estresse oxidativo e apoptose das células miocárdicas, exacerbando assim a disfunção cardíaca. Em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, a redução dos níveis neuronais de NAD+ afecta a reparação do ADN e a homeostase proteica, promovendo a agregação de proteínas neurotóxicas e a morte neuronal. Doenças metabólicas, como o metabolismo, também estão associadas à diminuição dos níveis de NAD+, uma vez que a deficiência de NAD+ prejudica a secreção e a sensibilidade à insulina, levando à regulação anormal da glicose no sangue.

Mecanismos pelos quais a diminuição dos níveis de NAD+ promovem o envelhecimento

1. **Distúrbios do metabolismo energético**: NAD+ desempenha um papel fundamental no metabolismo energético celular. À medida que a idade aumenta, os níveis reduzidos de NAD+ levam a vias metabólicas energéticas prejudicadas e à produção reduzida de ATP. Isto não só afecta as funções fisiológicas celulares normais, mas também desencadeia uma série de respostas compensatórias, tais como proliferação mitocondrial excessiva e anomalias funcionais. As mitocôndrias são as potências celulares; quando o NAD+ é insuficiente, a função da cadeia respiratória mitocondrial é prejudicada, resultando no aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) durante o transporte de elétrons. O excesso de ERO pode atacar o DNA mitocondrial, proteínas e lipídios, perturbando ainda mais a estrutura e função mitocondrial, criando um ciclo vicioso que acelera o envelhecimento celular.

Figura 2 Mecanismos propostos de como o envelhecimento afeta o metabolismo do NAD. O envelhecimento perturba o equilíbrio entre a síntese e degradação de NAD, levando à redução dos níveis de NAD em vários tecidos.

2. Acumulação de danos no ADN: Como substrato para PARP, os níveis reduzidos de NAD+ enfraquecem a capacidade de reparação do ADN. Quando os danos no ADN não podem ser reparados de forma eficaz e atempada, levam à instabilidade genómica, acumulando um grande número de mutações e anomalias cromossómicas. Esses danos genéticos interferem nas funções fisiológicas celulares normais, afetando a proliferação, diferenciação e apoptose celular, promovendo assim o envelhecimento celular. Os danos no DNA também ativam vias de sinalização relacionadas ao envelhecimento dentro das células, como as vias p53-p21 e p16INK4a-Rb, induzindo ainda mais a ocorrência de envelhecimento celular.

3. Desregulação das vias de sinalização relacionadas à senescência: as proteínas da família das sirtuínas dependentes de NAD+ desempenham um papel crucial na regulação das vias de sinalização relacionadas à senescência. À medida que os níveis de NAD+ diminuem, a atividade da sirtuína é inibida, levando à redução das modificações de desacetilação das proteínas alvo a jusante. A atividade reduzida da SIRT1 resulta em p53 em um estado altamente acetilado, aumentando a atividade transcricional do p53, levando à parada do ciclo celular e à apoptose; simultaneamente, a desacetilação enfraquecida do fator de transcrição FOXO pela SIRT1 afeta a resistência antioxidante da célula ao estresse e a regulação metabólica. Além disso, alterações na atividade de outros membros da família das sirtuínas, como SIRT3 e SIRT6, também impactam a função mitocondrial, a estabilidade genômica e as respostas inflamatórias, impulsionando coletivamente a progressão da senescência celular.

Estratégias antienvelhecimento para aumentar os níveis de NAD+

Dada a estreita relação entre níveis reduzidos de NAD+ e envelhecimento, estratégias para retardar o envelhecimento através do aumento dos níveis de NAD+ tornaram-se um ponto importante de investigação.

1. Suplementação de precursores NAD+: A suplementação de precursores NAD+ é um método comum para aumentar os níveis de NAD+. Os precursores comuns de NAD+ incluem nicotinamida (NAM), mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) e ribosídeo de nicotinamida (NR). Estes precursores podem ser convertidos em NAD+ através de vias metabólicas específicas dentro das células, aumentando assim os seus níveis.

Nicotinamida (NAM): NAM é uma forma de vitamina B3 que pode ser convertida em mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) através da ação da nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), que é então usada para sintetizar NAD+. A suplementação com altas doses de NAM pode inibir por feedback a atividade do NAMPT, limitando sua capacidade de aumentar os níveis de NAD+. O uso prolongado de altas doses de NAM pode causar efeitos colaterais, como rubor na pele, mas em doses apropriadas, o NAM pode efetivamente aumentar os níveis intracelulares de NAD +, melhorar o metabolismo energético e melhorar as funções de reparo do DNA.

Mononucleotídeo de nicotinamida (NMN): NMN é um precursor direto na via biossintética do NAD+. Estudos demonstraram que o NMN oral é rapidamente absorvido e convertido em NAD+, aumentando efetivamente os níveis de NAD+ em vários tecidos. Em experimentos com animais, a suplementação de NMN mostrou melhorias significativas em distúrbios metabólicos relacionados à idade, disfunção cardiovascular e doenças neurodegenerativas. Por exemplo, em camundongos idosos, a suplementação de NMN melhorou a capacidade locomotora, aumentou a sensibilidade à insulina, aliviou alterações patológicas no coração relacionadas à idade e melhorou a função cognitiva. Além disso, foi demonstrado que o NMN promove a biogênese mitocondrial, melhora a função mitocondrial e reduz os danos induzidos pelo estresse oxidativo.

Ribosídeo de nicotinamida (NR): NR é outro precursor NAD+ eficaz que pode ser convertido em NMN através da fosforilação pela nicotinamida ribosídeo quinase (NRK), que é então usada para sintetizar NAD+. Semelhante ao NMN, a suplementação com NR pode aumentar os níveis intracelulares de NAD+, melhorar a função metabólica e retardar o envelhecimento. Em camundongos idosos, a suplementação de NR pode remodelar as vias metabólicas e de resposta ao estresse, aumentar a capacidade de ligação à cromatina do gene do relógio circadiano BMAL1, restaurar os ritmos respiratórios mitocondriais e a atividade circadiana e restaurar parcialmente o estado fisiológico de camundongos idosos para o de camundongos mais jovens.

Figura 3 Modelo representando a via de resgate do NAD+ e conversão do ribosídeo de nicotinamida (NR) em NAD+.

2. Regulação das enzimas metabólicas NAD+:

Ativação da NAD+ sintase: NAMPT é a enzima limitante da taxa na via biossintética do NAD+, e o aumento da atividade pode promover a síntese de NAD+. Descobriu-se que alguns compostos naturais, como o resveratrol e a apigenina, ativam o NAMPT, aumentando assim a produção de NAD+. O resveratrol é um composto polifenólico encontrado na casca da uva, no vinho tinto e em outras plantas. Pode indiretamente aumentar a expressão de NAMPT ativando a via de sinalização SIRT1-PGC-1α, aumentando assim os níveis de NAD+. O tratamento com resveratrol melhora o metabolismo energético, reduz os danos do estresse oxidativo e prolonga a vida útil de camundongos idosos.

Inibição de enzimas consumidoras de NAD+: CD38 é uma importante enzima consumidora de NAD+ cuja expressão e atividade aumentam com a idade, acelerando a degradação de NAD+. A inibição da atividade do CD38 reduz o consumo de NAD+ e mantém os níveis intracelulares de NAD+. Foi relatado que alguns compostos de moléculas pequenas, como 78c e apigenina, inibem a atividade do CD38. O uso de inibidores de CD38 pode aumentar os níveis de NAD+ e melhorar a disfunção fisiológica relacionada à idade, como melhorar a função cardíaca e melhorar os distúrbios metabólicos.

3. Intervenções no estilo de vida: Os factores do estilo de vida também influenciam significativamente os níveis de NAD+.

Exercício: O exercício regular estimula a via biossintética do NAD+ e aumenta os níveis de NAD+. Tanto o exercício aeróbico quanto o treinamento de força podem aumentar a expressão e a atividade do NAMPT no músculo esquelético, promovendo a síntese de NAD+. O exercício também pode regular a expressão de genes relacionados ao metabolismo NAD+, melhorar a função mitocondrial e aumentar a capacidade antioxidante celular. Na população idosa, o exercício moderado pode efetivamente aumentar o conteúdo de NAD+ nos músculos, melhorar a força muscular e a função motora e retardar o processo de envelhecimento.

Restrição alimentar: As restrições alimentares, como a restrição calórica (CR) e o jejum intermitente (JI), são amplamente reconhecidas como estratégias eficazes para retardar o envelhecimento. Esses padrões alimentares exercem seus efeitos antienvelhecimento regulando o metabolismo do NAD+. CR e IF ativam proteínas da família das sirtuínas, como SIRT1, promovendo a síntese e utilização de NAD+. A restrição alimentar também pode reduzir o estresse oxidativo, melhorar a função metabólica e reduzir o risco de doenças relacionadas à idade. Em experiências com animais, a restrição calórica a longo prazo pode aumentar significativamente os níveis de NAD+ e prolongar a vida útil de múltiplas espécies.

Efeitos antienvelhecimento do aumento dos níveis de NAD+

1. Efeitos anti-envelhecimento em experiências com animais: Numerosas experiências com animais confirmaram que o aumento dos níveis de NAD+ pode retardar significativamente o processo de envelhecimento e melhorar a disfunção fisiológica relacionada com a idade.

Função metabólica melhorada: Em camundongos idosos, a suplementação com NMN ou NR pode aumentar a sensibilidade à insulina, regular os níveis de glicose no sangue e melhorar os distúrbios do metabolismo lipídico. A suplementação do precursor NAD+ pode aumentar a oxidação de ácidos graxos no tecido adiposo, reduzir o acúmulo de gordura e diminuir o risco de doenças relacionadas à obesidade. O aumento dos níveis de NAD+ também pode melhorar a função metabólica do fígado, aumentar a capacidade de desintoxicação do fígado para drogas e toxinas e manter a função fisiológica normal do fígado.

Proteção da Função Cardiovascular: Durante o processo de envelhecimento, o sistema cardiovascular sofre alterações estruturais e funcionais, como hipertrofia miocárdica e redução da elasticidade vascular. A suplementação com precursores NAD+ pode melhorar a contração cardíaca e a função de relaxamento, reduzir a fibrose miocárdica e mitigar os danos do estresse oxidativo. Em modelos animais, a suplementação com NMN ou NR pode reduzir a pressão arterial, melhorar a função endotelial vascular e reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Em modelos de infarto do miocárdio, o aumento dos níveis de NAD+ pode promover a sobrevivência e o reparo das células miocárdicas, reduzir o tamanho do infarto e melhorar a função cardíaca.

Efeitos neuroprotetores: Em modelos de doenças neurodegenerativas, o aumento dos níveis de NAD+ demonstra efeitos neuroprotetores significativos. Estudos demonstraram que a suplementação com NMN ou NR pode melhorar a função cognitiva, reduzir a neuroinflamação e diminuir a agregação de proteínas neurotóxicas. Em modelos de camundongos com doença de Alzheimer, a suplementação com precursores NAD+ pode reduzir a produção de β-amilóide, inibir a fosforilação excessiva da proteína tau, proteger os neurônios contra danos e, assim, melhorar as habilidades de aprendizagem e memória.

Vida útil prolongada: Em vários organismos modelo, foi demonstrado que o aumento dos níveis de NAD+ prolonga a vida útil. Em nematóides e moscas da fruta, o aumento dos níveis de NAD+ através da manipulação genética ou suplementação com precursores de NAD+ pode prolongar significativamente a sua vida útil. Em experiências com ratos, a suplementação a longo prazo com NMN ou NR também mostrou uma tendência para prolongar a vida útil, embora este efeito possa variar entre diferentes estudos. No geral, estas descobertas indicam o impacto positivo do aumento dos níveis de NAD+ na expectativa de vida.

Conclusão

Como uma coenzima essencial dentro das células, o NAD+ desempenha um papel indispensável nos principais processos fisiológicos, como o metabolismo energético, a reparação do ADN e a modificação pós-tradução de proteínas. À medida que a idade aumenta, o declínio nos níveis de NAD+ está intimamente associado ao processo de envelhecimento e ao aparecimento e progressão de várias doenças relacionadas com a idade. Estratégias para aumentar os níveis de NAD+, como a suplementação de precursores de NAD+, a regulação das enzimas metabólicas NAD+ e intervenções no estilo de vida, demonstraram efeitos antienvelhecimento significativos em experiências com animais, incluindo melhoria da função metabólica, proteção dos sistemas cardiovascular e nervoso e prolongamento da vida útil.

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