Autor Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
U području znanosti o životu starenje je oduvijek bila glavna tema istraživanja. Kako se istraživanje mehanizama starenja nastavlja produbljivati, uloga nikotinamid adenin dinukleotida (NAD+) u procesu usporavanja starenja privlači sve veću pozornost. Kao koenzim uključen u brojne ključne fiziološke procese unutar stanica, NAD+ je usko povezan s procesom starenja.
Slika 1. Biološke funkcije NAD-a. NAD regulira energetsku ravnotežu, odgovor na stres i staničnu homeostazu putem sirtuina, PARP-a i raznih redoks enzima.
Pregled fizioloških funkcija NAD+
NAD+ je koenzim široko prisutan u stanicama, sudjelujući u različitim ključnim fiziološkim procesima. Primarno postoji u dva oblika unutar stanica: oksidirani oblik
1. Energetski metabolizam: NAD+ ima središnju ulogu u staničnom disanju. U putevima energetskog metabolizma kao što su glikoliza, ciklus trikarboksilne kiseline i oksidativna fosforilacija, NAD+ djeluje kao akceptor elektrona, primajući elektrone koji se oslobađaju tijekom oksidacije metaboličkih supstrata da nastane NADH. Nakon toga, NADH prenosi elektrone u dišni lanac mitohondrija, gdje oksidativna fosforilacija stvara adenozin trifosfat (ATP), osiguravajući energiju za stanicu. Ovaj proces osigurava da stanice mogu kontinuirano dobivati dovoljno energije za održavanje svojih normalnih fizioloških aktivnosti, kao što su rast, dioba i popravak stanica.
Tijekom glikolize, 3-fosfoglicerat prenosi jem 3-fosfoglicerat dehidrogenaze, generirajući NADH i 1,3-difosfoglicerat. Nakon t
2. Popravak DNA: NAD+ je supstrat za obitelj poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP). Nakon što PARP prepozna i veže se za oštećena mjesta DNA, koristi NAD+ kao supstrat za prijenos skupina ADP-riboze na sebe ili druge proteine, tvoreći lance poli(ADP-riboze) (PAR). Ovi PAR lanci mogu regrutirati i aktivirati niz proteina uključenih u popravak DNK, kao što su DNK ligaza i DNK polimeraza, čime se pokreće proces popravka DNK. Kada su stanice izložene oštećenju DNK uzrokovanom faktorima kao što su ultraljubičasto zračenje ili kemikalije, PARP-NAD+ sustav brzo reagira kako bi popravio oštećenu DNK i održao genomsku stabilnost. Ako su razine NAD+ nedostatne, aktivnost PARP-a je inhibirana, što dovodi do smanjenog kapaciteta popravka DNA, povećane genomske nestabilnosti i ubrzanog starenja stanica i pojave bolesti.
3. Posttranslacijska modifikacija proteina: NAD+ također sudjeluje u katalitičkim reakcijama proteina obitelji sirtuina. Sirtuini su klasa NAD+-ovisnih deacetilaza koje mogu ukloniti acetilne modifikacije iz lizinskih ostataka na proteinima. Ova modifikacija deacetilacije regulira aktivnost, stabilnost i substaničnu lokalizaciju brojnih proteina, čime utječe na stanični metabolizam, reakcije na stres, starenje i druge fiziološke procese. Na primjer, SIRT1 može regulirati aktivnost faktora transkripcije kao što su p53 i FOXO modifikacijom deacetilacije, čime utječe na stanični ciklus, apoptozu i procese antioksidativnog stresa. Kada su stanice pod stresom, SIRT1 deacetilira p53 konzumiranjem NAD+, čime inhibira transkripcijsku aktivnost p53, smanjuje pojavu apoptoze i povećava sposobnost preživljavanja stanica.
Promjene u razinama NAD+ tijekom starenja
Studije su pokazale da se s godinama razina NAD+ postupno smanjuje u više tkiva i stanica u tijelu. Ovaj pad primijećen je kod raznih vrsta, uključujući sisavce, nematode i vinske mušice, što sugerira da bi smanjene razine NAD+ mogle biti očuvani fenomen u procesu starenja.
1. Promjene specifične za tkivo: Opseg i mehanizmi pada razine NAD+ s godo: Opseg i mehanizmi pada razine NAD+ s godinama mogu varirati u različitim tkivima. U skeletnim mišićima, starenje je popraćeno smanjenjem aktivnosti ključnih enzima u biosintetskom putu NAD+, što dovodi do smanjene sinteze NAD+. Ekspresija i aktivnost enzima koji konzumiraju NAD+, kao što je CD38, povećavaju se, ubrzavajući razgradnju NAD+ i na kraju rezultirajući značajnim smanjenjem razina NAD+ u skeletnim mišićima. U jetri, uz gore navedene promjene u putovima sinteze i razgradnje, starenje također može utjecati na procese prijenosa NAD+, što dovodi do neravnoteže u unutarstaničnoj distribuciji NAD+ i dodatno smanjuje njegovu učinkovitu koncentraciju.
2. Povezanost s bolestima povezanim sa starenjem: Snižene razine NAD+ usko su povezane s pojavom i progresijom raznih bolesti povezanih sa starenjem. U kardiovaskularnim bolestima, smanjenje razine NAD+ u miokardijalnim stanicama uzrokovano starenjem dovodi do poremećaja energetskog metabolizma, povećanog oksidativnog stresa i apoptoze miokardijalnih stanica, čime se pogoršava srčana disfunkcija. U neurodegenerativnim bolestima kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest, smanjenje neuronskih NAD+ razina utječe na popravak DNK i homeostazu proteina, potičući agregaciju neurotoksičnih proteina i neuronsku smrt. Metaboličke bolesti kao što je dijabetes također su povezane sa smanjenim razinama NAD+, budući da nedostatak NAD+ smanjuje izlučivanje inzulina i osjetljivost na inzulin, što dovodi do abnormalne regulacije glukoze u krvi.
Mehanizmi kojima smanjene razine NAD+ potiču starenje
1. **Poremećaji energetskog metabolizma**: NAD+ igra ključnu ulogu u staničnom energetskom metabolizmu. Kako starimo, smanjene razine NAD+ dovode do poremećenih putova energetskog metabolizma i smanjene proizvodnje ATP-a. To ne samo da utječe na normalne stanične fiziološke funkcije, već također pokreće niz kompenzacijskih odgovora, kao što su prekomjerna proliferacija mitohondrija i funkcionalne abnormalnosti. Mitohondriji su stanične elektrane; kada je NAD+ nedostatan, funkcija dišnog lanca mitohondrija je oštećena, što rezultira povećanom proizvodnjom reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) tijekom transporta elektrona. Prekomjerni ROS može napasti mitohondrijsku DNA, proteine i lipide, dodatno narušavajući strukturu i funkciju mitohondrija, stvarajući začarani krug koji ubrzava starenje stanica.
Slika 2 Predloženi mehanizmi kako starenje utječe na metabolizam NAD. Starenje remeti ravnotežu između sinteze i razgradnje NAD-a, što dovodi do smanjene razine NAD-a u različitim tkivima.
2. Akumulacija oštećenja DNK: Kao supstrat za PARP, smanjene razine NAD+ slabe sposobnost popravka DNK. Kada se oštećenje DNK ne može učinkovito popraviti na vrijeme, to dovodi do genomske nestabilnosti, nakupljanja velikog broja mutacija i kromosomskih abnormalnosti. Ta genetska oštećenja ometaju normalne stanične fiziološke funkcije, utječu na staničnu proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu, potičući time starenje stanica. Oštećenje DNK također aktivira signalne putove povezane sa starenjem unutar stanica, kao što su putovi p53-p21 i p16INK4a-Rb, dodatno potičući pojavu staničnog starenja.
3. Disregulacija signalnih putova povezanih sa starenjem: proteini obitelji sirtuina ovisni o NAD+ igraju ključnu ulogu u regulaciji signalnih putova povezanih sa starenjem. Kako razine NAD+ opadaju, aktivnost sirtuina je inhibirana, što dovodi do smanjene modifikacije deacetilacije nizvodno ciljnih proteina. Smanjena aktivnost SIRT1 rezultira time da je p53 u visoko acetiliranom stanju, pojačavajući transkripcijsku aktivnost p53, što dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa i apoptoze; istovremeno, oslabljena deacetilacija transkripcijskog faktora FOXO pomoću SIRT1 utječe na otpornost stanice na antioksidativni stres i regulaciju metabolizma. Dodatno, promjene u aktivnosti drugih članova obitelji sirtuina, kao što su SIRT3 i SIRT6, također utječu na funkciju mitohondrija, genomsku stabilnost i upalne odgovore, zajednički pokrećući napredovanje staničnog starenja.
Strategije protiv starenja za povećanje razine NAD+
S obzirom na blisku vezu između smanjenih razina NAD+ i starenja, strategije za odgađanje starenja povećanjem razina NAD+ postale su žarište istraživanja.
1. Nadopunjavanje NAD+ prekursora: Nadopunjavanje NAD+ prekursora uobičajena je metoadopunjavanje NAD+ prekursora uobičajena je metoda za povećanje razine NAD+. Uobičajeni prekursori NAD+ uključuju nikotinamid (NAM), nikotinamid mononukleotid (NMN) i nikotinamid ribozid (NR). Ovi prekursori mogu se pretvoriti u NAD+ kroz specifične metaboličke puteve unutar stanica, čime se povećavaju njegove razine.
Nikotinamid (NAM): NAM je oblik vitamina B3 koji se može pretvoriti u nikotinamid mononukleotid (NMN) djelovanjem nikotinamid fosforiboziltransferaze (NAMPT), koji se zatim koristi za sintezu NAD+. Dodatak NAM-a u visokim dozama može povratno inhibirati aktivnost NAMPT-a, ograničavajući njegovu sposobnost povećanja razine NAD+. Dugotrajna uporaba visokih doza NAM-a može uzrokovati nuspojave kao što je crvenilo kože, ali u odgovarajućim dozama NAM može učinkovito povećati unutarstanične razine NAD+, poboljšati energetski metabolizam i poboljšati funkcije popravka DNA.
Nikotinamid mononukleotid (NMN): NMN je izravni prekursor u NAD+ biosintetskom putu. Studije su pokazale da se oralni NMN brzo apsorbira i pretvara u NAD+, učinkovito povećavajući razine NAD+ u različitim tkivima. U pokusima na životinjama, suplementacija NMN-om pokazala je značajna poboljšanja kod metaboličkih poremećaja povezanih sa starenjem, kardiovaskularne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti. Na primjer, kod starih miševa, dodatak NMN-a poboljšao je lokomotornu sposobnost, povećao osjetljivost na inzulin, ublažio patološke promjene u srcu povezane sa starenjem i poboljšao kognitivnu funkciju. Dodatno, pokazalo se da NMN potiče biogenezu mitohondrija, poboljšava funkciju mitohondrija i smanjuje oštećenje izazvano oksidativnim stresom.
Nikotinamid ribozid (NR): NR je još jedan učinkovit prekursor NAD+ koji se može pretvoriti u NMN fosforilacijom pomoću nikotinamid ribozid kinaze (NRK), koja se zatim koristi za sintezu NAD+. Slično NMN-u, suplementacija NR-om može povećati unutarstanične razine NAD+, poboljšati metaboličku funkciju i odgoditi starenje. U starijih miševa, suplementacija NR može preoblikovati metaboličke putove i puteve odgovora na stres, poboljšati sposobnost vezanja kromatina gena BMAL1 za cirkadijalni sat, obnoviti mitohondrijske respiratorne ritmove i cirkadijalnu aktivnost, te djelomično vratiti fiziološko stanje starih miševa na stanje mlađih miševa.
Slika 3 Model koji prikazuje put spašavanja NAD+ i konverziju nikotinamid ribozida (NR) u NAD+.
2. Regulacija NAD+ metaboličkih enzima:
Aktivacija NAD+ sintaze: NAMPT je enzim koji ograničava brzinu u biosintetskom putu NAD+, a povećana aktivnost može pospješiti sintezu NAD+. Utvrđeno je da neki prirodni spojevi, poput resveratrola i apigenina, aktiviraju NAMPT, čime se povećava proizvodnja NAD+. Resveratrol je polifenolni spoj koji se nalazi u kožici grožđa, crnom vinu i drugim biljkama. Može neizravno povećati ekspresiju NAMPT-a aktiviranjem signalnog puta SIRT1-PGC-1α, čime se povećavaju razine NAD+. Liječenje resveratrolom poboljšava energetski metabolizam, smanjuje oštećenja izazvana oksidativnim stresom i produljuje životni vijek starijih miševa.
Inhibicija enzima koji konzumiraju NAD+: CD38 je glavni enzim koji troši NAD+ čija se ekspresija i aktivnost povećavaju s godinama, ubrzavajući razgradnju NAD+. Inhibicija aktivnosti CD38 smanjuje potrošnju NAD+ i održava unutarstanične razine NAD+. Neki spojevi malih molekula, kao što su 78c i apigenin, zabilježili su inhibiciju aktivnosti CD38. Korištenje inhibitora CD38 može povećati razine NAD+ i poboljšati fiziološku disfunkciju povezanu sa starenjem, poput poboljšanja srčane funkcije i poboljšanja metaboličkih poremećaja.
3. Intervencije u načinu života: čimbenici načina života također značajno utječu na razine NAD+.
Vježbanje: Redovita tjelovježba stimulira biosintetski put NAD+ i povećava razinu NAD+. I aerobna vježba i trening snage mogu povećati ekspresiju i aktivnost NAMPT-a u skeletnim mišićima, potičući sintezu NAD+. Tjelovježba također može regulirati ekspresiju NAD+ gena povezanih s metabolizmom, poboljšati funkciju mitohondrija i povećati stanični antioksidativni kapacitet. Kod starije populacije umjerena tjelovježba može učinkovito povećati sadržaj NAD+ u mišićima, poboljšati mišićnu snagu i motoričku funkciju te usporiti proces starenja.
Dijetetska ograničenja: Dijetalna ograničenja, poput restrikcije kalorija (CR) i povremenog posta (IF), naširoko su prepoznata kao učinkovite strategije za usporavanje starenja. Ovi prehrambeni obrasci ispoljavaju svoj učinak protiv starenja reguliranjem NAD+ metabolizma. CR i IF aktiviraju proteine obitelji sirtuina kao što je SIRT1, promičući sintezu i korištenje NAD+. Ograničenje prehrane također može smanjiti oksidativni stres, poboljšati metaboličku funkciju i smanjiti rizik od bolesti povezanih sa starenjem. U pokusima na životinjama, dugotrajna restrikcija kalorija može značajno povećati razine NAD+ i produžiti životni vijek više vrsta.
Učinci povećanja NAD+ razine protiv starenja
1. Učinci protiv starenja u pokusima na životinjama: Brojni pokusi na životinjama potvrdili su da povećanje razine NAD+ može značajno usporiti proces starenja i poboljšati fiziološku disfunkciju povezanu sa starenjem.
Poboljšana metabolička funkcija: Kod starijih miševa, dodatak s NMN ili NR može povećati osjetljivost na inzulin, regulirati razinu glukoze u krvi i poboljšati poremećaje metabolizma lipida. Suplementacija prekursora NAD+ može povećati oksidaciju masnih kiselina u masnom tkivu, smanjiti nakupljanje masti i smanjiti rizik od bolesti povezanih s pretilošću. Povećanje razine NAD+ također može poboljšati metaboličku funkciju jetre, povećati sposobnost detoksikacije jetre za lijekove i toksine i održati normalnu fiziološku funkciju jetre.
Zaštita kardiovaskularne funkcije: Tijekom procesa starenja, kardiovaskularni sustav prolazi kroz strukturne i funkcionalne promjene, kao što su hipertrofija miokarda i smanjena elastičnost krvnih žila. Dodatak NAD+ prekursorima može poboljšati srčanu kontrakciju i funkciju opuštanja, smanjiti fibrozu miokarda i ublažiti oštećenja uzrokovana oksidativnim stresom. U životinjskim modelima, suplementacija s NMN ili NR može sniziti krvni tlak, poboljšati funkciju vaskularnog endotela i smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti. U modelima infarkta miokarda, povećanje razine NAD+ može pospješiti preživljavanje i popravak stanica miokarda, smanjiti veličinu infarkta i poboljšati rad srca.
Neuroprotektivni učinci: U modelima neurodegenerativnih bolesti, povećanje razine NAD+ pokazuje značajne neuroprotektivne učinke. Studije su pokazale da suplementacija NMN ili NR može poboljšati kognitivnu funkciju, smanjiti neuroupalu i smanjiti agregaciju neurotoksičnih proteina. U mišjim modelima Alzheimerove bolesti, suplementacija NAD+ prekursorima može smanjiti proizvodnju β-amiloida, inhibirati pretjeranu fosforilaciju tau proteina, zaštititi neurone od oštećenja i time poboljšati sposobnosti učenja i pamćenja.
Produženi životni vijek: U različitim modelnim organizmima, pokazalo se da povećanje razine NAD+ produljuje životni vijek. Kod nematoda i vinskih mušica, povećanje razine NAD+ putem genetske manipulacije ili suplementacije NAD+ prekursorima može značajno produžiti njihov životni vijek. U pokusima s miševima, dugotrajna suplementacija NMN-om ili NR-om također je pokazala trend produljenja životnog vijeka, iako taj učinak može varirati u različitim studijama. Sve u svemu, ovi nalazi ukazuju na pozitivan učinak povećanja razine NAD+ na životni vijek.
Zaključak
Kao esencijalni koenzim unutar stanica, NAD+ igra nezamjenjivu ulogu u ključnim fiziološkim procesima kao što su energetski metabolizam, popravak DNK i posttranslacijska modifikacija proteina. Kako dob raste, pad razine NAD+ usko je povezan s procesom starenja te pojavom i progresijom raznih bolesti povezanih sa starenjem. Strategije za povećanje razine NAD+, kao što su nadopuna prekursora NAD+, reguliranje NAD+ metaboličkih enzima i intervencije u načinu života, pokazale su značajne učinke protiv starenja u pokusima na životinjama, uključujući poboljšanu metaboličku funkciju, zaštitu kardiovaskularnog i živčanog sustava i produžen životni vijek.
Izvori
[1] Chubanava S, Treebak J T. Redovita tjelovježba učinkovito štiti od smanjenja sadržaja NAD u skeletnim mišićima povezanog sa starenjem [J]. Eksperimentalna gerontologija, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Uloga nikotinamid mononukleotida (NMN) u zaustavljanju starenja, dugovječnosti i njegov potencijal za liječenje kroničnih stanja [J]. Molecular Biology Reports, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators Targeting NAD(+) Biosynthetic Enzymes [J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Ciljanje na NAD+: je li to uobičajena strategija za odgađanje starenja srca? [J]. Otkriće smrti stanice, 2022, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) kontrolira cirkadijalno reprogramiranje putem PER2 nuklearne translokacije za suzbijanje starenja[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. Povećanje NAD(+) obnavlja mitofagiju i ograničava ubrzano starenje kod Wernerovog sindroma [J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolizam: Implikacije u starenju i dugovječnosti [J]. Recenzije istraživanja starenja, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S. C. NAD(+): Veliki igrač u remodeliranju i starenju srčanih i skeletnih mišića [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
