Аутор Цоцер Пептидес 
пре 1 месец
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
У области наука о животу, старење је одувек била главна тема истраживања. Како се истраживања механизама старења продубљују, улога никотинамид аденин динуклеотида (НАД+) у процесу против старења привлачи све већу пажњу. Као коензим укључен у бројне кључне физиолошке процесе унутар ћелија, откривено је да је НАД+ уско повезан са процесом старења.
Слика 1 Биолошке функције НАД. НАД регулише енергетски баланс, одговор на стрес и ћелијску хомеостазу преко сиртуина, ПАРП-а и различитих редокс ензима.
Преглед физиолошких функција НАД+
НАД+ је коензим широко присутан у ћелијама, који учествује у различитим кључним физиолошким процесима. Он првенствено постоји у два облика унутар ћелија: оксидовани облик (НАД+) и редуковани облик (НАДХ), који се може међусобно конвертовати. Ова динамичка равнотежа је кључна за одржавање нормалног ћелијског метаболизма и функције.
1. Енергетски метаболизам: НАД+ игра централну улогу у ћелијском дисању. У путевима енергетског метаболизма као што су гликолиза, циклус трикарбоксилне киселине и оксидативна фосфорилација, НАД+ делује као акцептор електрона, примајући електроне ослобођене током оксидације метаболичких супстрата да би се формирао НАДХ. Након тога, НАДХ преноси електроне у митохондријски респираторни ланац, где оксидативна фосфорилација генерише аденозин трифосфат (АТП), обезбеђујући енергију за ћелију. Овај процес обезбеђује да ћелије могу континуирано да добијају довољно енергије за одржавање својих нормалних физиолошких активности, као што су раст, деоба и поправка ћелија.
Током гликолизе, 3-фосфоглицерат преноси атоме водоника на НАД+ под дејством 3-фосфоглицерат дехидрогеназе, стварајући НАДХ и 1,3-дифосфоглицерат. Након тога, НАДХ преноси електроне на кисеоник преко респираторног ланца у митохондријама, на крају производећи воду и спајајући синтезу АТП-а. Ово указује да је НАД+ незаобилазна компонента ћелијског енергетског метаболизма, а промене његове концентрације директно утичу на ефикасност производње енергије.
2. Поправка ДНК: НАД+ је супстрат за фамилију поли(АДП-рибоза) полимеразе (ПАРП). Након што ПАРП препозна и веже се за оштећена места ДНК, користи НАД+ као супстрат за преношење АДП-рибоза група на себе или друге протеине, формирајући поли(АДП-рибоза) (ПАР) ланце. Ови ПАР ланци могу да регрутују и активирају низ протеина укључених у поправку ДНК, као што су ДНК лигаза и ДНК полимераза, чиме се покреће процес поправке ДНК. Када су ћелије изложене оштећењу ДНК изазваном факторима као што су ултраљубичасто зрачење или хемикалије, ПАРП-НАД+ систем брзо реагује на поправку оштећене ДНК и одржавање геномске стабилности. Ако су нивои НАД+ недовољни, активност ПАРП је инхибирана, што доводи до смањеног капацитета за поправку ДНК, повећане геномске нестабилности и убрзаног старења ћелија и почетка болести.
3. Посттранслациона модификација протеина: НАД+ такође учествује у каталитичким реакцијама протеина породице сиртуина. Сиртуини су класа НАД+-зависних деацетилаза које могу уклонити модификације ацетила са остатака лизина на протеинима. Ова модификација деацетилације регулише активност, стабилност и субћелијску локализацију бројних протеина, чиме утиче на ћелијски метаболизам, реакције на стрес, старење и друге физиолошке процесе. На пример, СИРТ1 може да регулише активност транскрипционих фактора као што су п53 и ФОКСО кроз модификацију деацетилације, чиме утиче на ћелијски циклус, апоптозу и процесе антиоксидативног стреса. Када су ћелије под стресом, СИРТ1 деацетилује п53 конзумирањем НАД+, чиме инхибира транскрипциону активност п53, смањује појаву апоптозе и повећава капацитет ћелијског преживљавања.
Промене НАД+ нивоа током старења
Студије су показале да се са годинама ниво НАД+ постепено смањује у више ткива и ћелија тела. Овај пад је примећен код различитих врста, укључујући сисаре, нематоде и воћне мушице, што сугерише да смањени нивои НАД+ могу бити очувани феномен у процесу старења.
1. Промене специфичне за ткиво: Обим и механизми пада нивоа НАД+ са годинама могу да варирају у различитим ткивима. У скелетним мишићима, старење је праћено смањењем активности кључних ензима у НАД+ биосинтетском путу, што доводи до смањене синтезе НАД+. Експресија и активност ензима који троше НАД+ као што је ЦД38 се повећавају, убрзавају деградацију НАД+ и на крају резултирају значајним смањењем нивоа НАД+ у скелетним мишићима. У јетри, поред горе наведених промена у синтези и путевима деградације, старење такође може утицати на процесе транспорта НАД+, што доводи до неравнотеже у интрацелуларној дистрибуцији НАД+ и даље смањује његову ефективну концентрацију.
2. Повезаност са болестима везаним за старење: Смањење нивоа НАД+ је уско повезано са појавом и прогресијом различитих болести повезаних са узрастом. Код кардиоваскуларних болести, смањење нивоа НАД+ у ћелијама миокарда узроковано старењем доводи до поремећаја енергетског метаболизма, повећаног оксидативног стреса и апоптозе ћелија миокарда, чиме се погоршава срчана дисфункција. Код неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, смањење нивоа НАД+ у неуронима утиче на поправку ДНК и хомеостазу протеина, промовишући агрегацију неуротоксичних протеина и неуронску смрт. Метаболичке болести као што је дијабетес су такође повезане са смањеним нивоима НАД+, пошто недостатак НАД+ нарушава лучење инсулина и инсулинску осетљивост, што доводи до абнормалне регулације глукозе у крви.
Механизми помоћу којих смањени нивои НАД+ подстичу старење
1. **Поремећаји енергетског метаболизма**: НАД+ игра кључну улогу у ћелијском енергетском метаболизму. Како старост расте, смањени нивои НАД+ доводе до поремећених путева енергетског метаболизма и смањене производње АТП-а. Ово не утиче само на нормалне ћелијске физиолошке функције, већ такође покреће низ компензационих одговора, као што су прекомерна пролиферација митохондрија и функционалне абнормалности. Митохондрије су ћелијске електране; када је НАД+ недовољан, функција митохондријалног респираторног ланца је поремећена, што резултира повећаном производњом реактивних врста кисеоника (РОС) током транспорта електрона. Прекомерни РОС може да нападне митохондријску ДНК, протеине и липиде, додатно нарушавајући митохондријалну структуру и функцију, стварајући зачарани круг који убрзава ћелијско старење.
Слика 2 Предложени механизми како старење утиче на метаболизам НАД. Старење нарушава равнотежу између синтезе НАД и деградације, што доводи до смањења нивоа НАД у различитим ткивима.
2. Акумулација оштећења ДНК: Као супстрат за ПАРП, смањени нивои НАД+ слабе капацитет поправке ДНК. Када се оштећење ДНК не може ефикасно поправити на време, то доводи до геномске нестабилности, акумулације великог броја мутација и хромозомских абнормалности. Ова генетска оштећења ометају нормалне ћелијске физиолошке функције, утичући на ћелијску пролиферацију, диференцијацију и апоптозу, чиме промовишу ћелијско старење. Оштећење ДНК такође активира сигналне путеве повезане са старењем унутар ћелија, као што су путеви п53-п21 и п16ИНК4а-Рб, што даље индукује појаву ћелијског старења.
3. Дисрегулација сигналних путева повезаних са старењем: протеини породице сиртуина зависни од НАД+ играју кључну улогу у регулисању сигналних путева повезаних са старењем. Како ниво НАД+ опада, активност сиртуина је инхибирана, што доводи до смањених модификација деацетилације низводних циљних протеина. Смањена активност СИРТ1 доводи до тога да је п53 у високо ацетилираном стању, повећавајући транскрипциону активност п53, што доводи до заустављања ћелијског циклуса и апоптозе; истовремено, ослабљена деацетилација ФОКСО фактора транскрипције од стране СИРТ1 утиче на отпорност ћелије на антиоксидативни стрес и метаболичку регулацију. Поред тога, промене у активности других чланова породице сиртуина, као што су СИРТ3 и СИРТ6, такође утичу на функцију митохондрија, геномску стабилност и инфламаторне одговоре, колективно подстичући прогресију ћелијског старења.
Стратегије против старења за повећање нивоа НАД+
С обзиром на блиску везу између смањеног нивоа НАД+ и старења, стратегије за одлагање старења повећањем нивоа НАД+ постале су жариште истраживања.
1. Допуна НАД+ прекурсора: Додавање НАД+ прекурсора је уобичајена метода за повећање нивоа НАД+. Уобичајени НАД+ прекурсори укључују никотинамид (НАМ), никотинамид мононуклеотид (НМН) и никотинамид рибозид (НР). Ови прекурсори се могу конвертовати у НАД+ кроз специфичне метаболичке путеве унутар ћелија, чиме се повећава њихов ниво.
Никотинамид (НАМ): НАМ је облик витамина Б3 који се може претворити у никотинамид мононуклеотид (НМН) кроз дејство никотинамид фосфорибозилтрансферазе (НАМПТ), која се затим користи за синтетизу НАД+. Додатак НАМ у високим дозама може повратне информације инхибирати активност НАМПТ, ограничавајући његову способност да повећа нивое НАД+. Дуготрајна употреба високих доза НАМ-а може изазвати нежељене ефекте као што је црвенило коже, али у одговарајућим дозама, НАМ може ефикасно повећати интрацелуларне нивое НАД+, побољшати енергетски метаболизам и побољшати функције поправке ДНК.
Никотинамид мононуклеотид (НМН): НМН је директан прекурсор у НАД+ биосинтетском путу. Студије су показале да се орални НМН брзо апсорбује и претвара у НАД+, ефикасно повећавајући нивое НАД+ у различитим ткивима. У експериментима на животињама, суплементација НМН-а је показала значајна побољшања код метаболичких поремећаја повезаних са узрастом, кардиоваскуларне дисфункције и неуродегенеративних болести. На пример, код старијих мишева, суплементација НМН је побољшала локомоторну способност, побољшала осетљивост на инсулин, ублажила патолошке промене у срцу повезане са узрастом и побољшала когнитивне функције. Поред тога, показало се да НМН промовише биогенезу митохондрија, побољшава функцију митохондрија и смањује оштећења изазвана оксидативним стресом.
Никотинамид рибозид (НР): НР је још један ефикасан НАД+ прекурсор који се може конвертовати у НМН путем фосфорилације помоћу никотинамид рибозид киназе (НРК), која се затим користи за синтетизу НАД+. Слично НМН, суплементација са НР може повећати интрацелуларне нивое НАД+, побољшати метаболичку функцију и одложити старење. Код остарелих мишева, суплементација НР може ремоделирати метаболичке путеве и путеве одговора на стрес, побољшати капацитет везивања хроматина гена БМАЛ1 за циркадијални сат, вратити митохондријалне респираторне ритмове и циркадијалну активност и делимично вратити физиолошко стање остарелих мишева у оно код млађих мишева.
Слика 3 Модел који приказује НАД+ пут спасавања и конверзију никотинамид рибозида (НР) у НАД+.
2. Регулација НАД+ метаболичких ензима:
Активација НАД+ синтазе: НАМПТ је ензим који ограничава брзину у НАД+ биосинтетском путу, а повећана активност може подстаћи синтезу НАД+. Утврђено је да нека природна једињења, као што су ресвератрол и апигенин, активирају НАМПТ, чиме се повећава производња НАД+. Ресвератрол је полифенолно једињење које се налази у кожици грожђа, црвеном вину и другим биљкама. Може индиректно да регулише експресију НАМПТ активирањем сигналног пута СИРТ1-ПГЦ-1α, чиме се повећава ниво НАД+. Третман ресвератролом побољшава енергетски метаболизам, смањује оштећење оксидативног стреса и продужава животни век код старијих мишева.
Инхибирање ензима који троше НАД+: ЦД38 је главни ензим који троши НАД+ чија експресија и активност расте са годинама, убрзавајући деградацију НАД+. Инхибирање активности ЦД38 смањује потрошњу НАД+ и одржава интрацелуларне нивое НАД+. За нека једињења малих молекула, као што су 78ц и апигенин, пријављено је да инхибирају активност ЦД38. Коришћење ЦД38 инхибитора може повећати нивое НАД+ и побољшати физиолошку дисфункцију у вези са узрастом, као што је побољшање срчане функције и побољшање метаболичких поремећаја.
3. Интервенције животног стила: Фактори начина живота такође значајно утичу на нивое НАД+.
Вежба: Редовна вежба стимулише НАД+ биосинтетички пут и повећава нивое НАД+. И аеробне вежбе и тренинг снаге могу повећати експресију и активност НАМПТ-а у скелетним мишићима, промовишући НАД+ синтезу. Вежбање такође може регулисати експресију НАД+ гена повезаних са метаболизмом, побољшати функцију митохондрија и повећати ћелијски антиоксидативни капацитет. Код старије популације, умерено вежбање може ефикасно повећати садржај НАД+ у мишићима, побољшати снагу мишића и моторичке функције и успорити процес старења.
Ограничења у исхрани: Ограничења у исхрани, као што су ограничење калорија (ЦР) и повремени пост (ИФ), су широко признате као ефикасне стратегије за успоравање старења. Ови обрасци исхране испољавају своје ефекте против старења регулацијом НАД+ метаболизма. ЦР и ИФ активирају протеине породице сиртуина као што је СИРТ1, промовишући НАД+ синтезу и коришћење. Ограничење у исхрани такође може смањити оксидативни стрес, побољшати метаболичку функцију и смањити ризик од болести повезаних са старењем. У експериментима на животињама, дугорочно ограничење калорија може значајно повећати нивое НАД+ и продужити животни век више врста.
Ефекти против старења повећања нивоа НАД+
1. Ефекти против старења у експериментима на животињама: Бројни експерименти на животињама су потврдили да повећање нивоа НАД+ може значајно успорити процес старења и побољшати физиолошку дисфункцију у вези са старењем.
Побољшана метаболичка функција: Код старијих мишева, суплементација са НМН или НР може повећати осетљивост на инсулин, регулисати ниво глукозе у крви и побољшати поремећаје метаболизма липида. Додатак НАД+ прекурсора може повећати оксидацију масних киселина у масном ткиву, смањити накупљање масти и смањити ризик од болести повезаних са гојазношћу. Повећање нивоа НАД+ такође може побољшати метаболичку функцију јетре, повећати капацитет јетре за детоксикацију лекова и токсина и одржати нормалну физиолошку функцију јетре.
Заштита кардиоваскуларне функције: Током процеса старења, кардиоваскуларни систем пролази кроз структурне и функционалне промене, као што су хипертрофија миокарда и смањена васкуларна еластичност. Додатак прекурсорима НАД+ може побољшати срчану контракцију и функцију опуштања, смањити фиброзу миокарда и ублажити оштећење оксидативног стреса. У животињским моделима, суплементација са НМН или НР може смањити крвни притисак, побољшати функцију васкуларног ендотела и смањити ризик од кардиоваскуларних болести. У моделима инфаркта миокарда, повећање нивоа НАД+ може унапредити преживљавање и поправку ћелија миокарда, смањити величину инфаркта и побољшати срчану функцију.
Неуропротективни ефекти: У моделима неуродегенеративних болести, повећање нивоа НАД+ показује значајне неуропротективне ефекте. Студије су показале да суплементација са НМН или НР може побољшати когнитивне функције, смањити неуроинфламацију и смањити агрегацију неуротоксичних протеина. У моделима мишева са Алцхајмеровом болешћу, суплементација са НАД+ прекурсорима може смањити производњу β-амилоида, инхибирати прекомерну фосфорилацију тау протеина, заштитити неуроне од оштећења и на тај начин побољшати способности учења и памћења.
Продужени животни век: У различитим моделним организмима, показало се да повећање нивоа НАД+ продужава животни век. Код нематода и воћних мушица, повећање нивоа НАД+ кроз генетску манипулацију или суплементацију са НАД+ прекурсорима може значајно продужити њихов животни век. У експериментима са мишевима, дуготрајна суплементација са НМН или НР такође је показала тренд ка продуженом животном веку, иако овај ефекат може да варира у различитим студијама. Све у свему, ови налази указују на позитиван утицај повећања нивоа НАД+ на животни век.
Закључак
Као есенцијални коензим унутар ћелија, НАД+ игра незаменљиву улогу у кључним физиолошким процесима као што су енергетски метаболизам, поправка ДНК и посттранслациона модификација протеина. Како старост расте, пад нивоа НАД+ је уско повезан са процесом старења и појавом и прогресијом различитих болести повезаних са старењем. Стратегије за повећање нивоа НАД+, као што је допуна НАД+ прекурсора, регулисање метаболичких ензима НАД+ и интервенције у начину живота, показале су значајне ефекте против старења у експериментима на животињама, укључујући побољшану метаболичку функцију, заштиту кардиоваскуларног и нервног система и продужен животни век.
Извори
[1] Цхубанава С, Треебак Ј Т. Редовно вежбање ефикасно штити од опадања садржаја НАД у скелетним мишићима изазваног старењем[Ј]. Експериментална геронтологија, 2023,173:112109.ДОИ:10.1016/ј.екгер.2023.112109.
[2] Сома М, Лалам С К. Улога никотинамид мононуклеотида (НМН) у спречавању старења, дуговечности и његовом потенцијалу за лечење хроничних стања[Ј]. Извештаји о молекуларној биологији, 2022,49(10):9737-9748.ДОИ:10.1007/с11033-022-07459-1.
[3] Цурри А, Вхите Д, Цен И. Регулатори малих молекула који циљају НАД(+) биосинтетичке ензиме[Ј]. Цуррент Медицинал Цхемистри, 2022, 29(10):1718-1738.ДОИ:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Иуан И, Лианг Б, Лиу Кс, ет ал. Циљање НАД+: да ли је то уобичајена стратегија за одлагање старења срца?[Ј]. Откриће смрти ћелије, 2022,8. хттпс://апи.семантицсцхолар.орг/ЦорпусИД:248393418
[5] Левине ДЦ, Хонг Х, Веидеманн БЈ, ет ал. НАД(+) контролише циркадијално репрограмирање кроз ПЕР2 нуклеарну транслокацију за сузбијање старења[Ј]. Молецулар Целл, 2020, 78(5):835-849.ДОИ:10.1016/ј.молцел.2020.04.010.
[6] Фанг ЕФ, Хоу И, Лаутруп С, ет ал. Повећање НАД(+) обнавља митофагију и ограничава убрзано старење код Вернеровог синдрома[Ј]. Натуре Цоммуницатионс, 2019, 10(1):5284.ДОИ:10.1038/с41467-019-13172-8.
[7] Иаку К, Окабе К, Накагава Т. НАД метаболизам: импликације у старењу и дуговечности [Ј]. Прегледи истраживања старења, 2018, 47:1-17.ДОИ:10.1016/ј.арр.2018.05.006.
[8] Цхатурведи П, Тиаги С Ц. НАД(+) : Велики играч у ремоделирању и старењу срчаних и скелетних мишића [Ј]. Јоурнал оф Целлулар Пхисиологи, 2018,233(3):1895-1896.ДОИ:10.1002/јцп.26014.
Производ доступан само за истраживачку употребу:
