De Cocer Peptides 
acum 1 lună
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
În domeniul științelor vieții, îmbătrânirea a fost întotdeauna un subiect major de cercetare. Pe măsură ce cercetările privind mecanismele îmbătrânirii continuă să se aprofundeze, rolul nicotinamidei adenin dinucleotid (NAD+) în procesul anti-îmbătrânire a atras o atenție din ce în ce mai mare. Fiind o coenzimă implicată în numeroase procese fiziologice cheie din interiorul celulelor, s-a descoperit că NAD+ este strâns legat de procesul de îmbătrânire.
Figura 1 Funcțiile biologice ale NAD. NAD reglează echilibrul energetic, răspunsul la stres și homeostazia celulară prin sirtuine, PARP și diverse enzime redox.
Prezentare generală a funcțiilor fiziologice ale NAD+
NAD+ este o coenzimă prezentă pe scară largă în celule, participând la diferite procese fiziologice cheie. Există în principal în două forme în interiorul celulelor: forma oxidată (NAD+) și forma redusă (NADH), care se pot interconverti. Acest echilibru dinamic este crucial pentru menținerea metabolismului și funcției celulare normale.
1. Metabolismul energetic: NAD+ joacă un rol central în respirația celulară. În căile de metabolism energetic, cum ar fi glicoliza, ciclul acidului tricarboxilic și fosforilarea oxidativă, NAD+ acționează ca un acceptor de electroni, primind electroni eliberați în timpul oxidării substraturilor metabolice pentru a forma NADH. Ulterior, NADH transferă electroni în lanțul respirator mitocondrial, unde fosforilarea oxidativă generează adenozin trifosfat (ATP), furnizând energie celulei. Acest proces asigură că celulele pot obține în mod continuu suficientă energie pentru a-și menține activitățile fiziologice normale, cum ar fi creșterea, diviziunea și repararea celulelor.
În timpul glicolizei, 3-fosfogliceratul transferă atomii de hidrogen în NAD+ sub acțiunea 3-fosfoglicerat dehidrogenazei, generând NADH și 1,3-difosfoglicerat. Ulterior, NADH transferă electroni la oxigen prin lanțul respirator din mitocondrii, producând în cele din urmă apă și cuplând sinteza ATP. Acest lucru indică faptul că NAD+ este o componentă indispensabilă a metabolismului energetic celular, iar modificările concentrației sale afectează direct eficiența producției de energie.
2. Repararea ADN-ului: NAD+ este un substrat pentru familia poli(ADP-riboză) polimerază (PARP). După ce PARP recunoaște și se leagă de situsurile ADN deteriorate, folosește NAD+ ca substrat pentru a transfera grupările ADP-riboză la sine sau la alte proteine, formând lanțuri poli(ADP-riboză) (PAR). Aceste lanțuri PAR pot recruta și activa o serie de proteine implicate în repararea ADN-ului, cum ar fi ADN ligaza și ADN polimeraza, inițiind astfel procesul de reparare a ADN-ului. Atunci când celulele sunt expuse la deteriorarea ADN-ului cauzată de factori precum radiațiile ultraviolete sau substanțele chimice, sistemul PARP-NAD+ răspunde rapid la repararea ADN-ului deteriorat și la menținerea stabilității genomice. Dacă nivelurile de NAD+ sunt insuficiente, activitatea PARP este inhibată, ceea ce duce la o capacitate redusă de reparare a ADN-ului, o instabilitate genomică crescută și o îmbătrânire celulară accelerată și la debutul bolii.
3. Modificarea post-translațională a proteinelor: NAD+ participă, de asemenea, la reacțiile catalitice ale proteinelor din familia sirtuinelor. Sirtuinele sunt o clasă de deacetilaze dependente de NAD+ care pot elimina modificările acetilului din reziduurile de lizină de pe proteine. Această modificare de deacetilare reglează activitatea, stabilitatea și localizarea subcelulară a numeroase proteine, influențând astfel metabolismul celular, răspunsurile la stres, îmbătrânirea și alte procese fiziologice. De exemplu, SIRT1 poate regla activitatea factorilor de transcripție cum ar fi p53 și FOXO prin modificarea deacetilării, influențând astfel ciclul celular, apoptoza și procesele de stres antioxidant. Când celulele sunt sub stres, SIRT1 deacetilează p53 consumând NAD+, inhibând astfel activitatea transcripțională a lui p53, reducând apariția apoptozei și sporind capacitatea de supraviețuire celulară.
Modificări ale nivelurilor NAD+ în timpul îmbătrânirii
Studiile au arătat că odată cu vârsta, nivelurile de NAD+ scad treptat în mai multe țesuturi și celule ale corpului. Acest declin a fost observat la diferite specii, inclusiv mamifere, nematode și muștele de fructe, ceea ce sugerează că nivelurile reduse de NAD+ pot fi un fenomen conservat în procesul de îmbătrânire.
1. Modificări specifice țesutului: amploarea și mecanismele scăderii nivelului de NAD+ odată cu vârsta pot varia în diferite țesuturi. În mușchiul scheletic, îmbătrânirea este însoțită de o scădere a activității enzimelor cheie din calea de biosinteză a NAD+, ceea ce duce la reducerea sintezei NAD+. Expresia și activitatea enzimelor consumatoare de NAD+, cum ar fi CD38, cresc, accelerând degradarea NAD+ și ducând în cele din urmă la o scădere semnificativă a nivelurilor de NAD+ în mușchiul scheletic. În ficat, pe lângă modificările menționate mai sus în căile de sinteză și degradare, îmbătrânirea poate afecta și procesele de transport NAD+, ducând la un dezechilibru în distribuția intracelulară a NAD+ și reducând în continuare concentrația efectivă a acestuia.
2. Asociere cu boli legate de vârstă: Nivelurile scăzute de NAD+ sunt strâns asociate cu debutul și progresia diferitelor boli legate de vârstă. În bolile cardiovasculare, scăderea nivelului de NAD+ al celulelor miocardice cauzată de îmbătrânire duce la tulburări de metabolism energetic, creșterea stresului oxidativ și apoptoza celulelor miocardice, exacerbând astfel disfuncția cardiacă. În bolile neurodegenerative precum boala Alzheimer și boala Parkinson, reducerea nivelurilor neuronale de NAD+ afectează repararea ADN-ului și homeostazia proteinelor, promovând agregarea proteinelor neurotoxice și moartea neuronală. Bolile metabolice, cum ar fi diabetul, sunt, de asemenea, asociate cu niveluri scăzute de NAD+, deoarece deficitul de NAD+ afectează secreția de insulină și sensibilitatea la insulină, ducând la reglarea anormală a glicemiei.
Mecanisme prin care nivelurile scăzute de NAD+ promovează îmbătrânirea
1. **Tulburări ale metabolismului energetic**: NAD+ joacă un rol cheie în metabolismul energetic celular. Pe măsură ce vârsta crește, nivelurile reduse de NAD+ duc la afectarea căilor de metabolism energetic și la reducerea producției de ATP. Acest lucru nu afectează numai funcțiile fiziologice celulare normale, dar declanșează și o serie de răspunsuri compensatorii, cum ar fi proliferarea mitocondrială excesivă și anomalii funcționale. Mitocondriile sunt puterile celulare; când NAD+ este insuficient, funcția lanțului respirator mitocondrial este afectată, ceea ce duce la creșterea producției de specii reactive de oxigen (ROS) în timpul transportului de electroni. ROS excesiv poate ataca ADN-ul mitocondrial, proteinele și lipidele, perturbând în continuare structura și funcția mitocondriale, creând un cerc vicios care accelerează îmbătrânirea celulară.
Figura 2 Mecanismele propuse ale modului în care îmbătrânirea afectează metabolismul NAD. Îmbătrânirea perturbă echilibrul dintre sinteza și degradarea NAD, ceea ce duce la niveluri reduse de NAD în diferite țesuturi.
2. Acumularea daunelor ADN: Ca substrat pentru PARP, nivelurile reduse de NAD+ slăbesc capacitatea de reparare a ADN-ului. Atunci când deteriorarea ADN-ului nu poate fi reparată eficient în timp util, aceasta duce la instabilitate genomică, acumulând un număr mare de mutații și anomalii cromozomiale. Aceste leziuni genetice interferează cu funcțiile fiziologice celulare normale, afectând proliferarea, diferențierea și apoptoza celulară, promovând astfel îmbătrânirea celulară. Deteriorarea ADN-ului activează, de asemenea, căile de semnalizare legate de îmbătrânire în interiorul celulelor, cum ar fi căile p53-p21 și p16INK4a-Rb, inducând în continuare apariția îmbătrânirii celulare.
3. Dereglarea căilor de semnalizare legate de senescență: proteinele familiei sirtuine dependente de NAD+ joacă un rol crucial în reglarea căilor de semnalizare legate de senescență. Pe măsură ce nivelurile de NAD+ scad, activitatea sirtuinei este inhibată, ceea ce duce la modificări reduse de deacetilare ale proteinelor țintă din aval. Activitatea redusă a SIRT1 are ca rezultat p53 să fie într-o stare foarte acetilată, sporind activitatea transcripțională a lui p53, conducând la oprirea ciclului celular și la apoptoză; simultan, deacetilarea slăbită a factorului de transcripție FOXO de către SIRT1 afectează rezistența celulei la stres antioxidant și reglarea metabolică. În plus, modificările activității altor membri ai familiei sirtuinelor, cum ar fi SIRT3 și SIRT6, afectează, de asemenea, funcția mitocondrială, stabilitatea genomică și răspunsurile inflamatorii, conducând în mod colectiv progresia senescenței celulare.
Strategii anti-îmbătrânire pentru creșterea nivelului de NAD+
Având în vedere relația strânsă dintre nivelurile reduse de NAD+ și îmbătrânire, strategiile de întârziere a îmbătrânirii prin creșterea nivelurilor de NAD+ au devenit un punct fierbinte de cercetare.
1. Suplimentarea precursorilor NAD+: Suplimentarea precursorilor NAD+ este o metodă comună de a crește nivelurile de NAD+. Precursorii obișnuiți ai NAD+ includ nicotinamida (NAM), nicotinamidă mononucleotidă (NMN) și nicotinamidă ribozidă (NR). Acești precursori pot fi transformați în NAD+ prin căi metabolice specifice în interiorul celulelor, crescând astfel nivelurile acestuia.
Nicotinamida (NAM): NAM este o formă de vitamina B3 care poate fi transformată în mononucleotidă de nicotinamidă (NMN) prin acțiunea nicotinamidei fosforiboziltransferazei (NAMPT), care este apoi utilizată pentru a sintetiza NAD+. Suplimentarea în doze mari de NAM poate inhiba activitatea NAMPT prin feedback, limitându-i capacitatea de a crește nivelurile de NAD+. Utilizarea pe termen lung în doze mari de NAM poate provoca efecte secundare, cum ar fi înroșirea pielii, dar la doze adecvate, NAM poate crește în mod eficient nivelurile intracelulare de NAD+, îmbunătăți metabolismul energetic și îmbunătățește funcțiile de reparare a ADN-ului.
Nicotinamidă mononucleotidă (NMN): NMN este un precursor direct în calea de biosinteză a NAD+. Studiile au arătat că NMN oral este absorbit rapid și transformat în NAD+, crescând efectiv nivelurile de NAD+ în diferite țesuturi. În experimentele pe animale, suplimentarea cu NMN a arătat îmbunătățiri semnificative în tulburările metabolice legate de vârstă, disfuncția cardiovasculară și bolile neurodegenerative. De exemplu, la șoarecii în vârstă, suplimentarea cu NMN a îmbunătățit capacitatea locomotorie, a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, a atenuat modificările patologice ale inimii legate de vârstă și a îmbunătățit funcția cognitivă. În plus, s-a demonstrat că NMN promovează biogeneza mitocondrială, îmbunătățește funcția mitocondrială și reduce daunele induse de stresul oxidativ.
Nicotinamida ribozidă (NR): NR este un alt precursor eficient de NAD+ care poate fi transformat în NMN prin fosforilare de către nicotinamid ribozid kinaza (NRK), care este apoi utilizat pentru a sintetiza NAD+. Similar cu NMN, suplimentarea cu NR poate crește nivelurile intracelulare de NAD+, îmbunătăți funcția metabolică și întârzie îmbătrânirea. La șoarecii în vârstă, suplimentarea NR poate remodela căile metabolice și de răspuns la stres, poate îmbunătăți capacitatea de legare a cromatinei a genei ceasului circadian BMAL1, poate restabili ritmurile respiratorii mitocondriale și activitatea circadiană și poate restabili parțial starea fiziologică a șoarecilor în vârstă la cea a șoarecilor mai tineri.
Figura 3 Model care ilustrează calea de salvare a NAD+ și conversia nicotinamidei ribozide (NR) în NAD+.
2. Reglarea enzimelor metabolice NAD+:
Activarea NAD+ sintazei: NAMPT este enzima limitatoare de viteză în calea de biosinteză a NAD+, iar activitatea crescută poate promova sinteza NAD+. S-a descoperit că unii compuși naturali, cum ar fi resveratrolul și apigenina, activează NAMPT, crescând astfel producția de NAD+. Resveratrolul este un compus polifenolic care se găsește în cojile de struguri, vinul roșu și alte plante. Poate regla în mod indirect expresia NAMPT prin activarea căii de semnalizare SIRT1-PGC-1α, crescând astfel nivelurile NAD+. Tratamentul cu resveratrol îmbunătățește metabolismul energetic, reduce daunele de stres oxidativ și prelungește durata de viață la șoarecii în vârstă.
Inhibarea enzimelor consumatoare de NAD+: CD38 este o enzimă majoră consumatoare de NAD+ a cărei expresie și activitate cresc odată cu vârsta, accelerând degradarea NAD+. Inhibarea activității CD38 reduce consumul de NAD+ și menține nivelurile intracelulare de NAD+. Unii compuși cu molecule mici, cum ar fi 78c și apigenina, au fost raportați că inhibă activitatea CD38. Utilizarea inhibitorilor CD38 poate crește nivelurile de NAD+ și poate îmbunătăți disfuncția fiziologică legată de vârstă, cum ar fi îmbunătățirea funcției cardiace și îmbunătățirea tulburărilor metabolice.
3. Intervenții în stilul de viață: Factorii stilului de viață influențează, de asemenea, în mod semnificativ nivelurile NAD+.
Exerciții fizice: Exercițiile fizice regulate stimulează calea de biosinteză a NAD+ și crește nivelul de NAD+. Atât exercițiile aerobice, cât și antrenamentul de forță pot crește expresia și activitatea NAMPT în mușchii scheletici, promovând sinteza NAD+. Exercițiile fizice pot, de asemenea, să regleze expresia genelor legate de metabolismul NAD+, să îmbunătățească funcția mitocondrială și să îmbunătățească capacitatea antioxidantă celulară. La populația în vârstă, exercițiile fizice moderate pot crește în mod eficient conținutul de NAD+ în mușchi, îmbunătățește puterea musculară și funcția motrică și poate încetini procesul de îmbătrânire.
Restricție alimentară: restricțiile alimentare, cum ar fi restricția calorică (CR) și postul intermitent (IF), sunt recunoscute pe scară largă ca strategii eficiente pentru încetinirea îmbătrânirii. Aceste modele alimentare își exercită efectele anti-îmbătrânire prin reglarea metabolismului NAD+. CR și IF activează proteinele familiei sirtuinelor, cum ar fi SIRT1, promovând sinteza și utilizarea NAD+. Restricția alimentară poate, de asemenea, să reducă stresul oxidativ, să îmbunătățească funcția metabolică și să reducă riscul de boli legate de vârstă. În experimentele pe animale, restricția calorică pe termen lung poate crește semnificativ nivelurile de NAD+ și poate prelungi durata de viață a mai multor specii.
Efectele anti-îmbătrânire ale creșterii nivelului de NAD+
1. Efecte anti-îmbătrânire în experimentele pe animale: Numeroase experimente pe animale au confirmat că creșterea nivelului de NAD+ poate încetini semnificativ procesul de îmbătrânire și poate îmbunătăți disfuncția fiziologică legată de vârstă.
Funcție metabolică îmbunătățită: La șoarecii în vârstă, suplimentarea cu NMN sau NR poate crește sensibilitatea la insulină, poate regla nivelul de glucoză din sânge și poate îmbunătăți tulburările de metabolism al lipidelor. Suplimentarea cu precursori NAD+ poate crește oxidarea acizilor grași în țesutul adipos, poate reduce acumularea de grăsime și poate reduce riscul de boli legate de obezitate. Creșterea nivelului de NAD+ poate, de asemenea, îmbunătăți funcția metabolică a ficatului, crește capacitatea de detoxifiere a ficatului pentru medicamente și toxine și menține funcția fiziologică normală a ficatului.
Protecția funcției cardiovasculare: În timpul procesului de îmbătrânire, sistemul cardiovascular suferă modificări structurale și funcționale, cum ar fi hipertrofia miocardică și elasticitatea vasculară redusă. Suplimentarea cu precursori NAD+ poate îmbunătăți contracția cardiacă și funcția de relaxare, poate reduce fibroza miocardică și poate atenua deteriorarea stresului oxidativ. La modelele animale, suplimentarea cu NMN sau NR poate scădea tensiunea arterială, poate îmbunătăți funcția endotelială vasculară și poate reduce riscul de boli cardiovasculare. În modelele de infarct miocardic, creșterea nivelurilor de NAD+ poate promova supraviețuirea și repararea celulelor miocardice, poate reduce dimensiunea infarctului și poate îmbunătăți funcția cardiacă.
Efecte neuroprotectoare: În modelele de boli neurodegenerative, creșterea nivelurilor de NAD+ demonstrează efecte neuroprotectoare semnificative. Studiile au arătat că suplimentarea cu NMN sau NR poate îmbunătăți funcția cognitivă, reduce neuroinflamația și reduce agregarea proteinelor neurotoxice. În modelele de șoarece cu boala Alzheimer, suplimentarea cu precursori NAD+ poate reduce producția de β-amiloid, poate inhiba fosforilarea excesivă a proteinei tau, poate proteja neuronii de deteriorare și, prin urmare, poate îmbunătăți abilitățile de învățare și memorie.
Durată de viață extinsă: În diferite organisme model, s-a demonstrat că creșterea nivelurilor de NAD+ prelungește durata de viață. La nematozi și muștele de fructe, creșterea nivelurilor de NAD+ prin manipulare genetică sau suplimentare cu precursori NAD+ le poate prelungi semnificativ durata de viață. În experimentele cu șoareci, suplimentarea pe termen lung cu NMN sau NR a arătat, de asemenea, o tendință către o durată de viață extinsă, deși acest efect poate varia în diferite studii. În general, aceste constatări indică impactul pozitiv al creșterii nivelurilor de NAD+ asupra duratei de viață.
Concluzie
Ca coenzimă esențială în celule, NAD+ joacă un rol indispensabil în procesele fiziologice cheie, cum ar fi metabolismul energetic, repararea ADN-ului și modificarea post-translațională a proteinelor. Pe măsură ce vârsta crește, scăderea nivelurilor de NAD+ este strâns asociată cu procesul de îmbătrânire și cu debutul și progresia diferitelor boli legate de vârstă. Strategiile de creștere a nivelurilor de NAD+, cum ar fi suplimentarea precursorilor NAD+, reglarea enzimelor metabolice NAD+ și intervențiile în stilul de viață, au demonstrat efecte anti-îmbătrânire semnificative în experimente pe animale, inclusiv îmbunătățirea funcției metabolice, protecția sistemului cardiovascular și nervos și durata de viață prelungită.
Surse
[1] Chubanava S, Treebak J T. Exercițiile regulate protejează eficient împotriva scăderii asociate cu îmbătrânirea conținutului de NAD în mușchii scheletici [J]. Gerontologie experimentală, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Rolul mononucleotidului de nicotinamidă (NMN) în anti-îmbătrânire, longevitate și potențialul său pentru tratarea afecțiunilor cronice[J]. Molecular Biology Reports, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Regulatori de molecule mici care vizează enzimele biosintetice NAD(+)[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X și colab. Vizarea NAD+: este o strategie comună de a întârzia îmbătrânirea inimii?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ și colab. NAD(+) controlează reprogramarea circadiană prin translocarea nucleară PER2 pentru a contracara îmbătrânirea[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. Augmentarea NAD(+) restabilește mitofagia și limitează îmbătrânirea accelerată în sindromul Werner[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. Metabolismul NAD: Implicații în îmbătrânire și longevitate[J]. Aging Research Reviews, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Un jucător important în remodelarea și îmbătrânirea mușchilor cardiaci și scheletici[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Pr
