Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Inden for biovidenskaberne har aldring altid været et stort forskningsemne. Efterhånden som forskningen i aldringsmekanismerne fortsætter med at blive dybere, har rollen som nikotinamid-adenindinukleotid (NAD+) i anti-aldringsprocessen fået stigende opmærksomhed. Som et coenzym involveret i adskillige fysiologiske nøgleprocesser i celler, har NAD+ vist sig at være tæt forbundet med ældningsprocessen.
Figur 1 Biologiske funktioner af NAD. NAD regulerer energibalancen, stressrespons og cellulær homeostase gennem sirtuiner, PARP'er og forskellige redoxenzymer.
Oversigt over de fysiologiske funktioner af NAD+
NAD+ er et coenzym, der er udbredt til stede i celler, og som deltager i forskellige fysiologiske nøgleprocesser. Det findes primært i to former i celler: den oxiderede form (NAD+) og den reducerede form (NADH), som kan interkonvertere. Denne dynamiske balance er afgørende for at opretholde normal cellulær metabolisme og funktion.
1. Energimetabolisme: NAD+ spiller en central rolle i cellulær respiration. I energimetabolismeveje såsom glykolyse, tricarboxylsyrecyklussen og oxidativ phosphorylering, fungerer NAD+ som en elektronacceptor, der modtager elektroner frigivet under oxidationen af metaboliske substrater til dannelse af NADH. Efterfølgende overfører NADH elektroner til den mitokondrielle respirationskæde, hvor oxidativ phosphorylering genererer adenosintrifosfat (ATP), der giver energi til cellen. Denne proces sikrer, at celler kontinuerligt kan opnå tilstrækkelig energi til at opretholde deres normale fysiologiske aktiviteter, såsom cellevækst, deling og reparation.
Under glykolyse overfører 3-phosphoglycerat hydrogenatomer til NAD+ under påvirkning af 3-phosphoglycerat dehydrogenase, hvilket genererer NADH og 1,3-diphosphoglycerat. Efterfølgende overfører NADH elektroner til oxygen via respirationskæden i mitokondrierne, hvilket i sidste ende producerer vand og kobler ATP-syntese. Dette indikerer, at NAD+ er en uundværlig komponent i cellulær energimetabolisme, og ændringer i dets koncentration påvirker direkte effektiviteten af energiproduktionen.
2. DNA reparation: NAD+ er et substrat for poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) familien. Efter at PARP genkender og binder sig til beskadigede DNA-steder, bruger den NAD+ som et substrat til at overføre ADP-ribosegrupper til sig selv eller andre proteiner og danner poly(ADP-ribose) (PAR)-kæder. Disse PAR-kæder kan rekruttere og aktivere en række proteiner involveret i DNA-reparation, såsom DNA-ligase og DNA-polymerase, og derved initiere DNA-reparationsprocessen. Når celler udsættes for DNA-skader forårsaget af faktorer som ultraviolet stråling eller kemikalier, reagerer PARP-NAD+ systemet hurtigt på at reparere beskadiget DNA og opretholde genomisk stabilitet. Hvis NAD+-niveauer er utilstrækkelige, hæmmes PARP-aktivitet, hvilket fører til reduceret DNA-reparationskapacitet, øget genomisk ustabilitet og accelereret cellulær aldring og sygdomsdebut.
3. Post-translationel modifikation af proteiner: NAD+ deltager også i de katalytiske reaktioner af proteiner fra sirtuinfamilien. Sirtuiner er en klasse af NAD+-afhængige deacetylaser, der kan fjerne acetylmodifikationer fra lysinrester på proteiner. Denne deacetyleringsmodifikation regulerer aktiviteten, stabiliteten og subcellulær lokalisering af adskillige proteiner og påvirker derved cellulær metabolisme, stressrespons, aldring og andre fysiologiske processer. For eksempel kan SIRT1 regulere aktiviteten af transkriptionsfaktorer såsom p53 og FOXO gennem deacetyleringsmodifikation og derved påvirke cellecyklus, apoptose og antioxidant stressprocesser. Når celler er under stress, deacetylerer SIRT1 p53 ved at indtage NAD+ og hæmmer derved p53's transkriptionelle aktivitet, reducerer forekomsten af apoptose og øger cellulær overlevelseskapacitet.
Ændringer i NAD+ niveauer under aldring
Undersøgelser har vist, at med alderen falder NAD+ niveauer gradvist i flere væv og celler i kroppen. Dette fald er blevet observeret i forskellige arter, herunder pattedyr, nematoder og frugtfluer, hvilket tyder på, at reducerede NAD+ niveauer kan være et bevaret fænomen i ældningsprocessen.
1. Vævsspecifikke ændringer: Omfanget og mekanismerne af NAD+ niveauets fald med alderen kan variere på tværs af forskellige væv. I skeletmuskulatur er aldring ledsaget af et fald i aktiviteten af nøgleenzymer i NAD+ biosyntesevejen, hvilket fører til reduceret NAD+ syntese. Ekspressionen og aktiviteten af NAD+-forbrugende enzymer såsom CD38 stiger, accelererer NAD+-nedbrydning og resulterer i sidste ende i et signifikant fald i NAD+-niveauer i skeletmuskulaturen. I leveren, ud over de førnævnte ændringer i syntese og nedbrydningsveje, kan aldring også påvirke NAD+ transportprocesser, hvilket fører til en ubalance i intracellulær NAD+ distribution og yderligere reducere dens effektive koncentration.
2. Sammenhæng med aldersrelaterede sygdomme: Faldende NAD+ niveauer er tæt forbundet med debut og progression af forskellige aldersrelaterede sygdomme. Ved hjerte-kar-sygdomme fører faldet i myokardiecellernes NAD+-niveauer forårsaget af aldring til energimetabolismeforstyrrelser, øget oxidativt stress og myokardiecelleapoptose, hvilket forværrer hjertedysfunktion. I neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom påvirker reduktionen i neuronale NAD+-niveauer DNA-reparation og proteinhomeostase, hvilket fremmer aggregeringen af neurotoksiske proteiner og neuronal død. Metaboliske sygdomme som diabetes er også forbundet med nedsatte NAD+-niveauer, da NAD+-mangel forringer insulinudskillelsen og insulinfølsomheden, hvilket fører til unormal blodsukkerregulering.
Mekanismer, hvorved nedsatte NAD+-niveauer fremmer aldring
1. **Energimetabolismeforstyrrelser**: NAD+ spiller en nøglerolle i cellulær energimetabolisme. Efterhånden som alderen stiger, fører reducerede NAD+-niveauer til forringede energimetabolismeveje og reduceret ATP-produktion. Dette påvirker ikke kun normale cellulære fysiologiske funktioner, men udløser også en række kompensatoriske reaktioner, såsom overdreven mitokondriel proliferation og funktionelle abnormiteter. Mitokondrier er de cellulære kraftværker; når NAD+ er utilstrækkelig, er mitokondriel respiratorisk kædefunktion svækket, hvilket resulterer i øget produktion af reaktive oxygenarter (ROS) under elektrontransport. Overdreven ROS kan angribe mitokondrielt DNA, proteiner og lipider, yderligere forstyrre mitokondriel struktur og funktion, hvilket skaber en ond cirkel, der accelererer cellulær aldring.
Figur 2 Foreslåede mekanismer for, hvordan aldring påvirker NAD-metabolisme. Aldring forstyrrer balancen mellem NAD-syntese og nedbrydning, hvilket fører til reducerede NAD-niveauer i forskellige væv.
2. Akkumulering af DNA-skade: Som et substrat for PARP svækker reducerede NAD+-niveauer DNA-reparationskapaciteten. Når DNA-skader ikke kan repareres effektivt rettidigt, fører det til genomisk ustabilitet, der akkumulerer et stort antal mutationer og kromosomafvigelser. Disse genetiske skader interfererer med normale cellulære fysiologiske funktioner, påvirker celleproliferation, differentiering og apoptose og fremmer derved cellulær aldring. DNA-skade aktiverer også aldringsrelaterede signalveje i celler, såsom p53-p21- og p16INK4a-Rb-vejene, hvilket yderligere inducerer forekomsten af cellulær aldring.
3. Dysregulering af senescens-relaterede signalveje: NAD+-afhængige sirtuin-familieproteiner spiller en afgørende rolle i reguleringen af alderdomsrelaterede signalveje. Efterhånden som NAD+-niveauer falder, hæmmes sirtuin-aktivitet, hvilket fører til reducerede deacetyleringsmodifikationer af downstream-målproteiner. Reduceret SIRT1-aktivitet resulterer i, at p53 er i en stærkt acetyleret tilstand, hvilket øger p53's transkriptionelle aktivitet, hvilket fører til cellecyklusstop og apoptose; samtidig påvirker svækket deacetylering af FOXO-transkriptionsfaktoren af SIRT1 cellens antioxidant-stressresistens og metaboliske regulering. Derudover påvirker ændringer i aktiviteten af andre sirtuin-familiemedlemmer, såsom SIRT3 og SIRT6, også mitokondriel funktion, genomisk stabilitet og inflammatoriske responser, hvilket kollektivt driver progressionen af cellulær senescens.
Anti-aging strategier til at øge NAD+ niveauer
I betragtning af det tætte forhold mellem reducerede NAD+-niveauer og aldring er strategier til at forsinke aldring ved at øge NAD+-niveauer blevet et forskningshotspot.
1. Supplering af NAD+-prækursorer: Supplering af NAD+-prækursorer er en almindelig metode til at øge NAD+-niveauer. Almindelige NAD+-prækursorer omfatter nikotinamid (NAM), nikotinamidmononukleotid (NMN) og nikotinamidribosid (NR). Disse prækursorer kan omdannes til NAD+ gennem specifikke metaboliske veje i celler, hvorved niveauerne øges.
Nikotinamid (NAM): NAM er en form for vitamin B3, der kan omdannes til nikotinamidmononukleotid (NMN) gennem virkningen af nikotinamidphosphoribosyltransferase (NAMPT), som derefter bruges til at syntetisere NAD+. Højdosis NAM-tilskud kan hæmme NAMPT-aktivitet, hvilket begrænser dets evne til at øge NAD+-niveauer. Langvarig højdosisbrug af NAM kan forårsage bivirkninger såsom rødmen i huden, men ved passende doser kan NAM effektivt øge intracellulære NAD+-niveauer, forbedre energimetabolismen og forbedre DNA-reparationsfunktionerne.
Nikotinamidmononukleotid (NMN): NMN er en direkte forløber i NAD+ biosyntesevejen. Undersøgelser har vist, at oral NMN hurtigt absorberes og omdannes til NAD+, hvilket effektivt øger NAD+-niveauer i forskellige væv. I dyreforsøg har NMN-tilskud vist betydelige forbedringer i aldersrelaterede metaboliske lidelser, kardiovaskulær dysfunktion og neurodegenerative sygdomme. For eksempel i gamle mus forbedrede NMN-tilskud bevægelsesevnen, øget insulinfølsomhed, lindrede aldersrelaterede patologiske ændringer i hjertet og forbedret kognitiv funktion. Derudover har NMN vist sig at fremme mitokondriel biogenese, forbedre mitokondriel funktion og reducere oxidativ stress-induceret skade.
Nikotinamid ribosid (NR): NR er en anden effektiv NAD+ precursor, der kan omdannes til NMN gennem phosphorylering af nikotinamid ribosid kinase (NRK), som derefter bruges til at syntetisere NAD+. I lighed med NMN kan tilskud med NR øge intracellulære NAD+ niveauer, forbedre metabolisk funktion og forsinke aldring. Hos gamle mus kan NR-tilskud omdanne metaboliske reaktionsveje og stressreaktionsveje, øge kromatinbindingskapaciteten af det cirkadiske clock-gen BMAL1, genoprette mitokondrielle respiratoriske rytmer og døgnaktivitet og delvist genoprette den fysiologiske tilstand af ældre mus til den for yngre mus.
Figur 3 Model, der afbilder NAD+-redningsvejen og nikotinamid-ribosid (NR)-konvertering til NAD+.
2. Regulering af NAD+ metaboliske enzymer:
Aktivering af NAD+ syntase: NAMPT er det hastighedsbegrænsende enzym i NAD+ biosyntesevejen, og øget aktivitet kan fremme NAD+ syntese. Nogle naturlige forbindelser, såsom resveratrol og apigenin, har vist sig at aktivere NAMPT og derved øge NAD+ produktionen. Resveratrol er en polyfenolforbindelse, der findes i drueskind, rødvin og andre planter. Det kan indirekte opregulere NAMPT-ekspression ved at aktivere SIRT1-PGC-1α-signalvejen og derved øge NAD+-niveauer. Resveratrol-behandling forbedrer energistofskiftet, reducerer skader på oxidativ stress og forlænger levetiden hos gamle mus.
Hæmmer NAD+-forbrugende enzymer: CD38 er et stort NAD+-forbrugende enzym, hvis ekspression og aktivitet øges med alderen, hvilket accelererer NAD+-nedbrydning. Hæmning af CD38-aktivitet reducerer NAD+-forbruget og opretholder intracellulære NAD+-niveauer. Nogle små molekyle forbindelser, såsom 78c og apigenin, er blevet rapporteret at hæmme CD38 aktivitet. Brug af CD38-hæmmere kan øge NAD+-niveauer og forbedre aldersrelateret fysiologisk dysfunktion, såsom at forbedre hjertefunktionen og forbedre metaboliske forstyrrelser.
3. Livsstilsinterventioner: Livsstilsfaktorer har også signifikant indflydelse på NAD+ niveauer.
Motion: Regelmæssig træning stimulerer NAD+ biosyntesevejen og øger NAD+ niveauerne. Både aerob træning og styrketræning kan øge udtrykket og aktiviteten af NAMPT i skeletmuskulaturen, hvilket fremmer NAD+ syntese. Motion kan også regulere ekspressionen af NAD+ metabolisme-relaterede gener, forbedre mitokondriefunktionen og forbedre cellulær antioxidantkapacitet. Hos den ældre befolkning kan moderat træning effektivt øge NAD+ indholdet i musklerne, forbedre muskelstyrke og motorisk funktion og bremse aldringsprocessen.
Kostrestriktioner: Diætrestriktioner, såsom kaloriebegrænsning (CR) og intermittent fasting (IF), er almindeligt anerkendt som effektive strategier til at bremse aldring. Disse kostmønstre udøver deres anti-aldringseffekt ved at regulere NAD+ metabolisme. CR og IF aktiverer sirtuin-familieproteiner såsom SIRT1, hvilket fremmer NAD+ syntese og udnyttelse. Kostrestriktioner kan også reducere oxidativt stress, forbedre metabolisk funktion og reducere risikoen for aldersrelaterede sygdomme. I dyreforsøg kan langsigtet kaloriebegrænsning øge NAD+-niveauerne betydeligt og forlænge levetiden for flere arter.
Anti-aldringseffekter ved at øge NAD+ niveauer
1. Anti-aldringseffekter i dyreforsøg: Talrige dyreforsøg har bekræftet, at stigende NAD+-niveauer betydeligt kan bremse aldringsprocessen og forbedre aldersrelateret fysiologisk dysfunktion.
Forbedret metabolisk funktion: Hos gamle mus kan tilskud med NMN eller NR øge insulinfølsomheden, regulere blodsukkerniveauet og forbedre lipidmetabolismeforstyrrelser. NAD+ precursortilskud kan øge fedtsyreoxidationen i fedtvæv, reducere fedtophobning og sænke risikoen for fedme-relaterede sygdomme. Forøgelse af NAD+ niveauer kan også forbedre leverens metaboliske funktion, forbedre leverens afgiftningskapacitet for lægemidler og toksiner og opretholde normal leverfysiologisk funktion.
Kardiovaskulær funktionsbeskyttelse: Under ældningsprocessen gennemgår det kardiovaskulære system strukturelle og funktionelle ændringer, såsom myokardiehypertrofi og nedsat vaskulær elasticitet. Supplering med NAD+-prækursorer kan forbedre hjertekontraktion og afslapningsfunktion, reducere myokardiefibrose og afbøde oxidativ stressskader. I dyremodeller kan tilskud med NMN eller NR sænke blodtrykket, forbedre den vaskulære endotelfunktion og reducere risikoen for hjerte-kar-sygdomme. I myokardieinfarktmodeller kan øgede NAD+-niveauer fremme myokardiecellernes overlevelse og reparation, reducere infarktstørrelsen og forbedre hjertefunktionen.
Neuroprotektive effekter: I modeller af neurodegenerative sygdomme viser stigende NAD+-niveauer betydelige neurobeskyttende virkninger. Undersøgelser har vist, at tilskud med NMN eller NR kan forbedre kognitiv funktion, reducere neuroinflammation og mindske aggregeringen af neurotoksiske proteiner. I musemodeller for Alzheimers sygdom kan tilskud med NAD+-prækursorer reducere β-amyloidproduktion, hæmme overdreven fosforylering af tau-protein, beskytte neuroner mod skader og derved forbedre indlærings- og hukommelsesevner.
Forlænget levetid: I forskellige modelorganismer har stigende NAD+-niveauer vist sig at forlænge levetiden. Hos nematoder og frugtfluer kan øgede NAD+ niveauer gennem genetisk manipulation eller tilskud med NAD+ precursorer forlænge deres levetid betydeligt. I museforsøg viste langtidstilskud med NMN eller NR også en tendens til forlænget levetid, selvom denne effekt kan variere på tværs af forskellige undersøgelser. Samlet set indikerer disse resultater den positive effekt af at øge NAD+ niveauer på levetiden.
Konklusion
Som et essentielt coenzym i celler spiller NAD+ en uundværlig rolle i vigtige fysiologiske processer såsom energimetabolisme, DNA-reparation og post-translationel modifikation af proteiner. Efterhånden som alderen stiger, er faldet i NAD+ niveauer tæt forbundet med ældningsprocessen og begyndelsen og progressionen af forskellige aldersrelaterede sygdomme. Strategier til at øge NAD+-niveauer, såsom supplering af NAD+-prækursorer, regulering af NAD+ metaboliske enzymer og livsstilsinterventioner, har vist betydelige anti-aldringseffekter i dyreforsøg, herunder forbedret metabolisk funktion, beskyttelse af det kardiovaskulære og nervesystem og forlænget levetid.
Kilder
[1] Chubanava S, Treebak J T. Regelmæssig træning beskytter effektivt mod det aldringsassocierede fald i indholdet af NAD i skeletmuskulaturen[J]. Eksperimentel Gerontologi, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Rollen af nikotinamidmononukleotid (NMN) i anti-aldring, lang levetid og dets potentiale til behandling af kroniske tilstande[J]. Molecular Biology Reports, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators rettet mod NAD(+) biosyntetiske enzymer[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Målretning mod NAD+: er det en almindelig strategi at forsinke hjertealdring?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) kontrollerer døgnrytmeomprogrammering gennem PER2 nuklear translokation til mod aldring[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. NAD(+) augmentation genopretter mitofagi og begrænser accelereret aldring ved Werners syndrom[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolisme: Implikationer i aldring og lang levetid[J]. Aldringsforskningsanmeldelser, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : En stor spiller inden for ombygning og aldring af hjerte- og skeletmuskler[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
