Av Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
Innen biovitenskap har aldring alltid vært et stort forskningstema. Ettersom forskningen på aldringsmekanismene fortsetter å bli dypere, har rollen til nikotinamid-adenindinukleotid (NAD+) i antialdringsprosessen fått økende oppmerksomhet. Som et koenzym involvert i en rekke viktige fysiologiske prosesser i celler, har NAD+ vist seg å være nært knyttet til aldringsprosessen.
Figur 1 Biologiske funksjoner til NAD. NAD regulerer energibalanse, stressrespons og cellulær homeostase gjennom sirtuiner, PARPer og ulike redoksenzymer.
Oversikt over de fysiologiske funksjonene til NAD+
NAD+ er et koenzym som er mye tilstede i celler, og deltar i ulike nøkkelfysiologiske prosesser. Det eksisterer først og fremst i to former i celler: den oksiderte formen (NAD+) og den reduserte formen (NADH), som kan konvertere hverandre. Denne dynamiske balansen er avgjørende for å opprettholde normal cellulær metabolisme og funksjon.
1. Energimetabolisme: NAD+ spiller en sentral rolle i cellulær respirasjon. I energimetabolismeveier som glykolyse, trikarboksylsyresyklusen og oksidativ fosforylering, fungerer NAD+ som en elektronakseptor, og mottar elektroner som frigjøres under oksidasjonen av metabolske substrater for å danne NADH. Deretter overfører NADH elektroner til den mitokondrielle respirasjonskjeden, der oksidativ fosforylering genererer adenosintrifosfat (ATP), som gir energi til cellen. Denne prosessen sikrer at cellene kontinuerlig kan få tilstrekkelig energi til å opprettholde sine normale fysiologiske aktiviteter, slik som cellevekst, deling og reparasjon.
Under glykolyse overfører 3-fosfoglyserat hydrogenatomer til NAD+ under påvirkning av 3-fosfoglyseratdehydrogenase, og genererer NADH og 1,3-difosfoglyserat. Deretter overfører NADH elektroner til oksygen via respirasjonskjeden i mitokondriene, og produserer til slutt vann og kobler ATP-syntese. Dette indikerer at NAD+ er en uunnværlig komponent i cellulær energimetabolisme, og endringer i konsentrasjonen påvirker direkte effektiviteten av energiproduksjonen.
2. DNA-reparasjon: NAD+ er et substrat for poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) familien. Etter at PARP gjenkjenner og binder seg til skadede DNA-steder, bruker den NAD+ som et substrat for å overføre ADP-ribosegrupper til seg selv eller andre proteiner, og danner poly(ADP-ribose) (PAR)-kjeder. Disse PAR-kjedene kan rekruttere og aktivere en rekke proteiner som er involvert i DNA-reparasjon, slik som DNA-ligase og DNA-polymerase, og dermed starte DNA-reparasjonsprosessen. Når celler blir utsatt for DNA-skader forårsaket av faktorer som ultrafiolett stråling eller kjemikalier, reagerer PARP-NAD+-systemet raskt på å reparere skadet DNA og opprettholde genomisk stabilitet. Hvis NAD+-nivåene er utilstrekkelige, hemmes PARP-aktiviteten, noe som fører til redusert DNA-reparasjonskapasitet, økt genomisk ustabilitet og akselerert cellulær aldring og sykdomsutbrudd.
3. Post-translasjonell modifikasjon av proteiner: NAD+ deltar også i de katalytiske reaksjonene til proteiner fra sirtuinfamilien. Sirtuiner er en klasse av NAD+-avhengige deacetylaser som kan fjerne acetylmodifikasjoner fra lysinrester på proteiner. Denne deacetyleringsmodifikasjonen regulerer aktiviteten, stabiliteten og subcellulær lokalisering av en rekke proteiner, og påvirker dermed cellulær metabolisme, stressresponser, aldring og andre fysiologiske prosesser. For eksempel kan SIRT1 regulere aktiviteten til transkripsjonsfaktorer som p53 og FOXO gjennom deacetyleringsmodifikasjon, og dermed påvirke cellesyklus, apoptose og antioksidant stressprosesser. Når celler er under stress, deacetylerer SIRT1 p53 ved å konsumere NAD+, og hemmer derved p53s transkripsjonsaktivitet, reduserer forekomsten av apoptose og øker cellulær overlevelseskapasitet.
Endringer i NAD+-nivåer under aldring
Studier har vist at med alderen reduseres NAD+ nivåer gradvis i flere vev og celler i kroppen. Denne nedgangen har blitt observert hos forskjellige arter, inkludert pattedyr, nematoder og fruktfluer, noe som tyder på at reduserte NAD+-nivåer kan være et bevart fenomen i aldringsprosessen.
1. Vevsspesifikke endringer: Omfanget og mekanismene for NAD+ nivånedgang med alderen kan variere på tvers av forskjellige vev. I skjelettmuskulatur er aldring ledsaget av en reduksjon i aktiviteten til nøkkelenzymer i NAD+ biosynteseveien, noe som fører til redusert NAD+ syntese. Ekspresjonen og aktiviteten til NAD+-forbrukende enzymer som CD38 øker, akselererer NAD+-nedbrytningen og resulterer til slutt i en betydelig reduksjon i NAD+-nivåer i skjelettmuskulaturen. I leveren, i tillegg til de nevnte endringene i syntese og nedbrytningsveier, kan aldring også påvirke NAD+ transportprosesser, noe som fører til en ubalanse i intracellulær NAD+ distribusjon og ytterligere redusere dens effektive konsentrasjon.
2. Assosiasjon til aldersrelaterte sykdommer: Reduserte NAD+ nivåer er nært forbundet med utbrudd og progresjon av ulike aldersrelaterte sykdommer. Ved kardiovaskulære sykdommer fører nedgangen i myokardcelle-NAD+-nivåer forårsaket av aldring til energimetabolismeforstyrrelser, økt oksidativt stress og myokardcelleapoptose, og forverrer derved hjertedysfunksjon. Ved nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom påvirker reduksjonen i nevronale NAD+-nivåer DNA-reparasjon og proteinhomeostase, og fremmer aggregeringen av nevrotoksiske proteiner og nevronal død. Metabolske sykdommer som diabetes er også assosiert med reduserte NAD+-nivåer, da NAD+-mangel svekker insulinsekresjon og insulinfølsomhet, noe som fører til unormal blodsukkerregulering.
Mekanismer som reduserer NAD+-nivåer fremmer aldring
1. **Energimetabolismeforstyrrelser**: NAD+ spiller en nøkkelrolle i cellulær energimetabolisme. Når alderen øker, fører reduserte NAD+-nivåer til svekkede energimetabolismeveier og redusert ATP-produksjon. Dette påvirker ikke bare normale cellulære fysiologiske funksjoner, men utløser også en rekke kompenserende responser, for eksempel overdreven mitokondriell spredning og funksjonelle abnormiteter. Mitokondrier er de cellulære kraftsentrene; når NAD+ er utilstrekkelig, svekkes mitokondriell respiratorisk kjedefunksjon, noe som resulterer i økt produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) under elektrontransport. Overdreven ROS kan angripe mitokondrielt DNA, proteiner og lipider, ytterligere forstyrre mitokondriell struktur og funksjon, og skape en ond sirkel som akselererer cellulær aldring.
Figur 2 Foreslåtte mekanismer for hvordan aldring påvirker NAD-metabolismen. Aldring forstyrrer balansen mellom NAD-syntese og nedbrytning, noe som fører til reduserte NAD-nivåer i ulike vev.
2. Akkumulering av DNA-skade: Som et substrat for PARP svekker reduserte NAD+-nivåer DNA-reparasjonskapasiteten. Når DNA-skader ikke kan repareres effektivt i tide, fører det til genomisk ustabilitet, og akkumulerer et stort antall mutasjoner og kromosomavvik. Disse genetiske skadene forstyrrer normale cellulære fysiologiske funksjoner, påvirker celleproliferasjon, differensiering og apoptose, og fremmer derved cellulær aldring. DNA-skade aktiverer også aldringsrelaterte signalveier i celler, slik som p53-p21- og p16INK4a-Rb-banene, og induserer ytterligere forekomsten av cellulær aldring.
3. Dysregulering av senescensrelaterte signalveier: NAD+-avhengige sirtuin-familieproteiner spiller en avgjørende rolle i å regulere senescensrelaterte signalveier. Etter hvert som NAD+-nivåene synker, hemmes sirtuin-aktiviteten, noe som fører til reduserte deacetyleringsmodifikasjoner av nedstrøms målproteiner. Redusert SIRT1-aktivitet resulterer i at p53 er i en svært acetylert tilstand, noe som øker p53s transkripsjonelle aktivitet, noe som fører til cellesyklusstans og apoptose; samtidig påvirker svekket deacetylering av FOXO-transkripsjonsfaktoren av SIRT1 cellens antioksidant-stressmotstand og metabolske regulering. I tillegg påvirker endringer i aktiviteten til andre sirtuin-familiemedlemmer som SIRT3 og SIRT6 også mitokondriell funksjon, genomisk stabilitet og inflammatoriske responser, og driver sammen progresjonen av cellulær senescens.
Anti-aldringsstrategier for å øke NAD+ nivåer
Gitt det nære forholdet mellom reduserte NAD+-nivåer og aldring, har strategier for å utsette aldring ved å øke NAD+-nivåer blitt et forskningshotspot.
1. Supplering av NAD+-forløpere: Supplering av NAD+-forløpere er en vanlig metode for å øke NAD+-nivåer. Vanlige NAD+-forløpere inkluderer nikotinamid (NAM), nikotinamidmononukleotid (NMN) og nikotinamidribosid (NR). Disse forløperne kan omdannes til NAD+ gjennom spesifikke metabolske veier i cellene, og dermed øke nivåene.
Nikotinamid (NAM): NAM er en form for vitamin B3 som kan omdannes til nikotinamidmononukleotid (NMN) gjennom virkningen av nikotinamidfosforibosyltransferase (NAMPT), som deretter brukes til å syntetisere NAD+. Høydose NAM-tilskudd kan hemme NAMPT-aktivitet, og begrense dens evne til å øke NAD+-nivåer. Langvarig bruk av NAM i høye doser kan forårsake bivirkninger som rødme i huden, men ved passende doser kan NAM effektivt øke intracellulære NAD+-nivåer, forbedre energimetabolismen og forbedre DNA-reparasjonsfunksjonene.
Nikotinamidmononukleotid (NMN): NMN er en direkte forløper i NAD+ biosynteseveien. Studier har vist at oral NMN raskt absorberes og omdannes til NAD+, noe som effektivt øker NAD+-nivåene i ulike vev. I dyreforsøk har NMN-tilskudd vist betydelige forbedringer i aldersrelaterte metabolske forstyrrelser, kardiovaskulær dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer. For eksempel, hos gamle mus, forbedret NMN-tilskudd bevegelsesevne, økt insulinfølsomhet, lindret aldersrelaterte patologiske endringer i hjertet og forbedret kognitiv funksjon. I tillegg har NMN vist seg å fremme mitokondriell biogenese, forbedre mitokondriell funksjon og redusere oksidativt stress-indusert skade.
Nikotinamid ribosid (NR): NR er en annen effektiv NAD+ forløper som kan omdannes til NMN gjennom fosforylering av nikotinamid ribosid kinase (NRK), som deretter brukes til å syntetisere NAD+. I likhet med NMN kan tilskudd med NR øke intracellulære NAD+-nivåer, forbedre metabolsk funksjon og forsinke aldring. Hos gamle mus kan NR-tilskudd omforme metabolske og stressresponsveier, forbedre kromatinbindingskapasiteten til døgnklokkegenet BMAL1, gjenopprette mitokondrielle respiratoriske rytmer og døgnaktivitet og delvis gjenopprette den fysiologiske tilstanden til gamle mus til den til yngre mus.
Figur 3 Modell som viser NAD+-bergingsveien og nikotinamid-ribosid (NR)-konvertering til NAD+.
2. Regulering av NAD+ metabolske enzymer:
Aktivering av NAD+-syntase: NAMPT er det hastighetsbegrensende enzymet i NAD+-biosynteseveien, og økt aktivitet kan fremme NAD+-syntese. Noen naturlige forbindelser, som resveratrol og apigenin, har vist seg å aktivere NAMPT, og dermed øke NAD+-produksjonen. Resveratrol er en polyfenolisk forbindelse som finnes i drueskall, rødvin og andre planter. Det kan indirekte oppregulere NAMPT-ekspresjon ved å aktivere SIRT1-PGC-1α-signalveien, og dermed øke NAD+-nivåene. Resveratrol-behandling forbedrer energimetabolismen, reduserer skade på oksidativt stress og forlenger levetiden hos gamle mus.
Hemmer NAD+-konsumerende enzymer: CD38 er et stort NAD+-konsumerende enzym hvis uttrykk og aktivitet øker med alderen, og akselererer NAD+-nedbrytningen. Hemming av CD38-aktivitet reduserer NAD+-forbruket og opprettholder intracellulære NAD+-nivåer. Noen småmolekylære forbindelser, som 78c og apigenin, har blitt rapportert å hemme CD38-aktivitet. Bruk av CD38-hemmere kan øke NAD+-nivåer og forbedre aldersrelatert fysiologisk dysfunksjon, slik som å forbedre hjertefunksjonen og forbedre metabolske forstyrrelser.
3. Livsstilsintervensjoner: Livsstilsfaktorer påvirker også NAD+-nivåene betydelig.
Trening: Regelmessig trening stimulerer den biosyntetiske NAD+-banen og øker NAD+-nivåene. Både aerob trening og styrketrening kan øke uttrykket og aktiviteten til NAMPT i skjelettmuskulaturen, og fremme NAD+ syntese. Trening kan også regulere uttrykket av NAD+ metabolismerelaterte gener, forbedre mitokondriefunksjonen og forbedre cellulær antioksidantkapasitet. Hos den eldre befolkningen kan moderat trening effektivt øke NAD+-innholdet i musklene, forbedre muskelstyrken og motorisk funksjon og bremse aldringsprosessen.
Kostholdsbegrensninger: Kostholdsbegrensninger, som kalorirestriksjon (CR) og intermittent fasting (IF), er allment anerkjent som effektive strategier for å bremse aldring. Disse kostholdsmønstrene utøver sin anti-aldringseffekt ved å regulere NAD+ metabolisme. CR og IF aktiverer sirtuin-familieproteiner som SIRT1, og fremmer NAD+ syntese og utnyttelse. Kostholdsbegrensninger kan også redusere oksidativt stress, forbedre metabolsk funksjon og redusere risikoen for aldersrelaterte sykdommer. I dyreforsøk kan langsiktig kalorirestriksjon øke NAD+-nivåene betydelig og forlenge levetiden til flere arter.
Anti-aldringseffekter av økende NAD+-nivåer
1. Antialdringseffekter i dyreforsøk: Tallrike dyreforsøk har bekreftet at økende NAD+-nivåer kan redusere aldringsprosessen betydelig og forbedre aldersrelatert fysiologisk dysfunksjon.
Forbedret metabolsk funksjon: Hos gamle mus kan tilskudd med NMN eller NR øke insulinfølsomheten, regulere blodsukkernivået og forbedre lipidmetabolismeforstyrrelser. NAD+ forløpertilskudd kan øke fettsyreoksidasjonen i fettvev, redusere fettopphopning og redusere risikoen for fedme-relaterte sykdommer. Økende NAD+-nivåer kan også forbedre leverens metabolske funksjon, forbedre leverens avgiftningskapasitet for legemidler og toksiner, og opprettholde normal leverfysiologisk funksjon.
Kardiovaskulær funksjonsbeskyttelse: Under aldringsprosessen gjennomgår det kardiovaskulære systemet strukturelle og funksjonelle endringer, slik som myokardhypertrofi og redusert vaskulær elastisitet. Supplering med NAD+-forløpere kan forbedre hjertekontraksjon og avspenningsfunksjon, redusere myokardfibrose og redusere skade på oksidativt stress. I dyremodeller kan tilskudd med NMN eller NR senke blodtrykket, forbedre vaskulær endotelfunksjon og redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom. I hjerteinfarktmodeller kan økende NAD+-nivåer fremme myokardcelleoverlevelse og reparasjon, redusere infarktstørrelsen og forbedre hjertefunksjonen.
Nevrobeskyttende effekter: I modeller av nevrodegenerative sykdommer viser økende NAD+-nivåer betydelige nevrobeskyttende effekter. Studier har vist at tilskudd med NMN eller NR kan forbedre kognitiv funksjon, redusere nevroinflammasjon og redusere aggregeringen av nevrotoksiske proteiner. I musemodeller for Alzheimers sykdom kan tilskudd med NAD+-forløpere redusere β-amyloidproduksjon, hemme overdreven fosforylering av tau-protein, beskytte nevroner mot skade, og derved forbedre lærings- og hukommelsesevner.
Forlenget levetid: I ulike modellorganismer har økende NAD+-nivåer vist seg å forlenge levetiden. Hos nematoder og fruktfluer kan økende NAD+-nivåer gjennom genetisk manipulasjon eller tilskudd med NAD+-forløpere forlenge levetiden deres betydelig. I museksperimenter viste langsiktig tilskudd med NMN eller NR også en trend mot forlenget levetid, selv om denne effekten kan variere på tvers av forskjellige studier. Samlet sett indikerer disse funnene den positive effekten av å øke NAD+-nivåer på levetiden.
Konklusjon
Som et essensielt koenzym i cellene, spiller NAD+ en uunnværlig rolle i viktige fysiologiske prosesser som energimetabolisme, DNA-reparasjon og post-translasjonell modifikasjon av proteiner. Når alderen øker, er nedgangen i NAD+-nivåer nært forbundet med aldringsprosessen og utbruddet og progresjonen av ulike aldersrelaterte sykdommer. Strategier for å øke NAD+-nivåer, som å supplere NAD+-forløpere, regulere NAD+ metabolske enzymer og livsstilsintervensjoner, har vist betydelige anti-aldringseffekter i dyreforsøk, inkludert forbedret metabolsk funksjon, beskyttelse av kardiovaskulære og nervesystemer og forlenget levetid.
Kilder
[1] Chubanava S, Treebak J T. Regelmessig trening beskytter effektivt mot den aldringsassosierte nedgangen i NAD-innhold i skjelettmuskulaturen[J]. Eksperimentell gerontologi, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Rollen til nikotinamidmononukleotid (NMN) i antialdring, lang levetid og dets potensiale for behandling av kroniske tilstander[J]. Molecular Biology Reports, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators Targeting NAD(+) Biosynthetic Enzymes[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Målretting mot NAD+: er det en vanlig strategi å utsette hjertealdring?[J]. Cell Death Discovery, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) kontrollerer døgnkontinuerlig omprogrammering gjennom PER2 kjernefysisk translokasjon til motaldring[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. NAD(+)-forsterkning gjenoppretter mitofagi og begrenser akselerert aldring ved Werners syndrom[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolisme: Implikasjoner i aldring og lang levetid[J]. Aldringsforskningsanmeldelser, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : En stor aktør innen ombygging og aldring av hjerte- og skjelettmuskulatur[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Produktet er kun tilgjengelig for forskningsbruk:
