Autor: Cocer Peptides 
1 kuu tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Bioteaduste valdkonnas on vananemine alati olnud suur uurimisteema. Kuna vananemismehhanismide uurimine süveneb, on nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD+) roll vananemisvastases protsessis pälvinud üha suuremat tähelepanu. On leitud, et NAD+ on koensüüm, mis osaleb rakkudes paljudes peamistes füsioloogilistes protsessides, tihedalt seotud vananemisprotsessiga.
Joonis 1 NAD bioloogilised funktsioonid. NAD reguleerib energia tasakaalu, stressireaktsiooni ja raku homöostaasi sirtuiinide, PARP-de ja erinevate redoksensüümide kaudu.
Ülevaade NAD+ füsioloogilistest funktsioonidest
NAD+ on rakkudes laialdaselt esinev koensüüm, mis osaleb erinevates füsioloogilistes võtmeprotsessides. See esineb rakkudes peamiselt kahel kujul: oksüdeeritud vorm (NAD+) ja redutseeritud vorm (NADH), mis võivad omavahel muunduda. See dünaamiline tasakaal on rakkude normaalse ainevahetuse ja funktsiooni säilitamiseks ülioluline.
1. Energia metabolism: NAD+ mängib rakuhingamises keskset rolli. Energia metabolismi radadel, nagu glükolüüs, trikarboksüülhappe tsükkel ja oksüdatiivne fosforüülimine, toimib NAD+ elektronide aktseptorina, võttes vastu elektrone, mis vabanevad metaboolsete substraatide oksüdatsiooni käigus NADH moodustamiseks. Seejärel kannab NADH elektronid mitokondriaalsesse hingamisahelasse, kus oksüdatiivne fosforüülimine tekitab adenosiintrifosfaadi (ATP), mis annab rakule energiat. See protsess tagab, et rakud saavad pidevalt piisavalt energiat, et säilitada oma normaalseid füsioloogilisi tegevusi, nagu rakkude kasv, jagunemine ja paranemine.
Glükolüüsi käigus kannab 3-fosfoglütseraat 3-fosfoglütseraadi dehüdrogenaasi toimel vesinikuaatomid NAD+-le, tekitades NADH ja 1,3-difosfoglütseraadi. Seejärel kannab NADH mitokondrites hingamisahela kaudu elektronid hapnikku, toodab lõpuks vett ja ühendab ATP sünteesi. See näitab, et NAD+ on raku energia metabolismi asendamatu komponent ning selle kontsentratsiooni muutused mõjutavad otseselt energiatootmise efektiivsust.
2. DNA parandamine: NAD+ on polü(ADP-riboosi) polümeraasi (PARP) perekonna substraat. Pärast seda, kui PARP tuvastab kahjustatud DNA saidid ja seostub nendega, kasutab ta NAD+ substraadina ADP-riboosirühmade ülekandmiseks endale või teistele valkudele, moodustades polü(ADP-riboosi) (PAR) ahelaid. Need PAR-ahelad võivad värvata ja aktiveerida mitmeid DNA parandamises osalevaid valke, nagu DNA ligaas ja DNA polümeraas, käivitades seeläbi DNA parandamise protsessi. Kui rakud puutuvad kokku DNA kahjustusega, mida põhjustavad sellised tegurid nagu ultraviolettkiirgus või kemikaalid, reageerib PARP-NAD+ süsteem kiiresti kahjustatud DNA parandamisele ja genoomse stabiilsuse säilitamisele. Kui NAD+ tase on ebapiisav, pärsitakse PARP aktiivsust, mis viib DNA parandamise võime vähenemiseni, genoomse ebastabiilsuse suurenemiseni ning rakkude vananemise ja haiguste kiirenemiseni.
3. Valkude translatsioonijärgne modifikatsioon: NAD+ osaleb ka sirtuiini perekonna valkude katalüütilistes reaktsioonides. Sirtuiinid on NAD+-sõltuvate deatsetülaaside klass, mis suudavad eemaldada valkude lüsiinijääkidest atsetüülmodifikatsioonid. See deatsetüülimise modifikatsioon reguleerib paljude valkude aktiivsust, stabiilsust ja subtsellulaarset lokaliseerimist, mõjutades seeläbi rakkude metabolismi, stressireaktsioone, vananemist ja muid füsioloogilisi protsesse. Näiteks võib SIRT1 deatsetüülimise modifikatsiooni kaudu reguleerida transkriptsioonifaktorite, nagu p53 ja FOXO, aktiivsust, mõjutades seeläbi rakutsüklit, apoptoosi ja antioksüdantide stressiprotsesse. Kui rakud on stressi all, deatsetüleerib SIRT1 p53, tarbides NAD+, inhibeerides seeläbi p53 transkriptsioonilist aktiivsust, vähendades apoptoosi esinemist ja suurendades rakkude ellujäämisvõimet.
Muutused NAD+ tasemetes vananemise ajal
Uuringud on näidanud, et vanusega väheneb NAD+ tase järk-järgult paljudes keha kudedes ja rakkudes. Seda langust on täheldatud erinevatel liikidel, sealhulgas imetajatel, nematoodidel ja äädikakärbestel, mis viitab sellele, et NAD+ taseme langus võib olla vananemisprotsessis konservatiivne nähtus.
1. Kudespetsiifilised muutused: NAD+ taseme languse ulatus ja mehhanismid vanusega võivad eri kudedes erineda. Skeletilihastes kaasneb vananemisega NAD+ biosünteesiraja võtmeensüümide aktiivsuse vähenemine, mis viib NAD+ sünteesi vähenemiseni. NAD+ tarbivate ensüümide, nagu CD38, ekspressioon ja aktiivsus suurenevad, kiirendades NAD+ lagunemist ja lõpptulemusena NAD+ tasemete märkimisväärset langust skeletilihastes. Maksas võib vananemine lisaks eelnimetatud sünteesi- ja lagunemisradade muutustele mõjutada ka NAD+ transpordiprotsesse, mis põhjustab rakusisese NAD+ jaotumise tasakaalustamatust ja vähendab veelgi selle efektiivset kontsentratsiooni.
2. Seos vanusega seotud haigustega: NAD+ taseme langus on tihedalt seotud erinevate vanusega seotud haiguste tekke ja progresseerumisega. Kardiovaskulaarsete haiguste korral põhjustab vananemisest tingitud müokardirakkude NAD+ taseme langus energia metabolismi häireid, oksüdatiivse stressi suurenemist ja müokardi rakkude apoptoosi, süvendades seeläbi südame düsfunktsiooni. Neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, korral mõjutab neuronaalsete NAD+ tasemete vähenemine DNA paranemist ja valkude homöostaasi, soodustades neurotoksiliste valkude agregatsiooni ja neuronite surma. Ainevahetushaigused, nagu diabeet, on samuti seotud NAD+ taseme langusega, kuna NAD+ defitsiit kahjustab insuliini sekretsiooni ja insuliinitundlikkust, mis põhjustab vere glükoosisisalduse regulatsiooni häireid.
Mehhanismid, mille abil vähenenud NAD+ tase soodustab vananemist
1. **Energia metabolismi häired**: NAD+ mängib võtmerolli raku energia metabolismis. Vanuse kasvades põhjustab vähenenud NAD+ tase energia metabolismi ja ATP tootmise vähenemist. See ei mõjuta mitte ainult raku normaalseid füsioloogilisi funktsioone, vaid käivitab ka mitmeid kompenseerivaid reaktsioone, nagu mitokondrite liigne proliferatsioon ja funktsionaalsed kõrvalekalded. Mitokondrid on rakulised jõujaamad; kui NAD+ on ebapiisav, on mitokondriaalse hingamisahela funktsioon kahjustatud, mille tulemuseks on suurenenud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmine elektronide transpordi ajal. Liigne ROS võib rünnata mitokondriaalset DNA-d, valke ja lipiide, häirides veelgi mitokondriaalset struktuuri ja funktsiooni, luues nõiaringi, mis kiirendab rakkude vananemist.
Joonis 2 Kavandatud mehhanismid, kuidas vananemine mõjutab NAD metabolismi. Vananemine rikub tasakaalu NAD sünteesi ja lagunemise vahel, mille tulemuseks on NAD taseme langus erinevates kudedes.
2. DNA kahjustuste kuhjumine: PARP substraadina nõrgendab NAD+ taseme langus DNA parandamisvõimet. Kui DNA kahjustust ei saa õigeaegselt tõhusalt parandada, põhjustab see genoomse ebastabiilsuse, kuhjudes suure hulga mutatsioone ja kromosoomianomaaliaid. Need geneetilised kahjustused häirivad normaalseid raku füsioloogilisi funktsioone, mõjutades rakkude proliferatsiooni, diferentseerumist ja apoptoosi, soodustades seeläbi rakkude vananemist. DNA kahjustus aktiveerib ka vananemisega seotud signaaliülekandeteid rakkudes, näiteks p53-p21 ja p16INK4a-Rb radasid, indutseerides veelgi rakkude vananemist.
3. Vananemisega seotud signaaliradade düsregulatsioon: NAD+-sõltuvad sirtuiini perekonna valgud mängivad vananemisega seotud signaaliradade reguleerimisel otsustavat rolli. Kuna NAD+ tase langeb, inhibeeritakse sirtuiini aktiivsust, mis viib allavoolu sihtvalkude deatsetüülimise modifikatsioonide vähenemiseni. Vähenenud SIRT1 aktiivsus põhjustab p53 kõrge atsetüülimise seisundi, mis suurendab p53 transkriptsioonilist aktiivsust, mis viib rakutsükli seiskumiseni ja apoptoosini; samaaegselt mõjutab FOXO transkriptsioonifaktori nõrgenenud deatsetüülimine SIRT1 poolt raku antioksüdantide stressiresistentsust ja metaboolset regulatsiooni. Lisaks mõjutavad muutused teiste sirtuiinide perekonnaliikmete, nagu SIRT3 ja SIRT6, aktiivsuses ka mitokondriaalset funktsiooni, genoomset stabiilsust ja põletikulisi reaktsioone, aidates ühiselt kaasa rakkude vananemise progresseerumisele.
Vananemisvastased strateegiad NAD+ taseme tõstmiseks
Arvestades tihedat seost vähenenud NAD+ taseme ja vananemise vahel, on strateegiad vananemise edasilükkamiseks NAD+ taseme tõstmise kaudu muutunud uurimistööks.
1. NAD+ prekursorite täiendamine: NAD+ prekursorite täiendamine on levinud meetod NAD+ taseme tõstmiseks. Tavaliste NAD+ prekursorite hulka kuuluvad nikotiinamiid (NAM), nikotiinamiidmononukleotiid (NMN) ja nikotiinamiidribosiid (NR). Neid prekursoreid saab rakkudes spetsiifiliste metaboolsete radade kaudu muuta NAD+-ks, suurendades seeläbi selle taset.
Nikotiinamiid (NAM): NAM on vitamiini B3 vorm, mida saab nikotiinamiidfosforibosüültransferaasi (NAMPT) toimel muuta nikotiinamiidmononukleotiidiks (NMN), mida seejärel kasutatakse NAD+ sünteesimiseks. Suures annuses NAM-i lisamine võib tagasisidet pärssida NAMPT aktiivsust, piirates selle võimet tõsta NAD+ taset. NAM-i pikaajaline suurtes annustes kasutamine võib põhjustada kõrvaltoimeid, nagu naha punetus, kuid sobivate annuste korral võib NAM tõhusalt tõsta rakusisest NAD+ taset, parandada energia metabolismi ja tõhustada DNA parandamise funktsioone.
Nikotiinamiidmononukleotiid (NMN): NMN on NAD+ biosünteesiraja otsene eelkäija. Uuringud on näidanud, et suukaudne NMN imendub kiiresti ja muundub NAD+-ks, suurendades tõhusalt NAD+ taset erinevates kudedes. Loomkatsetes on NMN-i lisamine näidanud märkimisväärset paranemist vanusega seotud ainevahetushäirete, südame-veresoonkonna düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste korral. Näiteks eakatel hiirtel parandas NMN-i lisamine liikumisvõimet, suurendas insuliinitundlikkust, leevendas vanusega seotud patoloogilisi muutusi südames ja parandas kognitiivset funktsiooni. Lisaks on näidatud, et NMN soodustab mitokondriaalset biogeneesi, suurendab mitokondriaalset funktsiooni ja vähendab oksüdatiivse stressi põhjustatud kahjustusi.
Nikotiinamiidribosiid (NR): NR on veel üks tõhus NAD+ prekursor, mida saab nikotiinamiidi ribosiidkinaasi (NRK) fosforüülimise teel muuta NMN-ks, mida seejärel kasutatakse NAD+ sünteesimiseks. Sarnaselt NMN-iga võib NR-i lisamine suurendada rakusisest NAD+ taset, parandada metaboolset funktsiooni ja aeglustada vananemist. Vanadel hiirtel võib NR-i lisamine ümber kujundada metaboolseid ja stressivastuse radu, suurendada ööpäevase kella geeni BMAL1 kromatiini sidumisvõimet, taastada mitokondriaalsed hingamisrütmid ja ööpäevane aktiivsus ning osaliselt taastada vanade hiirte füsioloogiline seisund nooremate hiirte omale.
Joonis 3 Mudel, mis kujutab NAD+ päästmisteed ja nikotiinamiidi ribosiidi (NR) muundamist NAD+-ks.
2. NAD+ metaboolsete ensüümide reguleerimine:
NAD+ süntaasi aktiveerimine: NAMPT on kiirust piirav ensüüm NAD+ biosünteesi rajas ja suurenenud aktiivsus võib soodustada NAD+ sünteesi. On leitud, et mõned looduslikud ühendid, nagu resveratrool ja apigeniin, aktiveerivad NAMPT-i, suurendades seeläbi NAD+ tootmist. Resveratrool on polüfenoolühend, mida leidub viinamarjakestas, punases veinis ja teistes taimedes. See võib kaudselt ülesreguleerida NAMPT ekspressiooni, aktiveerides SIRT1-PGC-1α signaaliraja, suurendades seeläbi NAD + taset. Resveratrooli ravi parandab energia metabolismi, vähendab oksüdatiivse stressi kahjustusi ja pikendab vananenud hiirte eluiga.
NAD+ tarbivate ensüümide inhibeerimine: CD38 on peamine NAD+ tarbiv ensüüm, mille ekspressioon ja aktiivsus suurenevad koos vanusega, kiirendades NAD+ lagunemist. CD38 aktiivsuse pärssimine vähendab NAD+ tarbimist ja säilitab rakusisese NAD+ taseme. On teatatud, et mõned väikese molekuliga ühendid, nagu 78c ja apigeniin, inhibeerivad CD38 aktiivsust. CD38 inhibiitorite kasutamine võib tõsta NAD+ taset ja parandada vanusega seotud füsioloogilisi häireid, näiteks parandada südamefunktsiooni ja parandada ainevahetushäireid.
3. Elustiili sekkumised: NAD+ taset mõjutavad oluliselt ka elustiili tegurid.
Harjutus: Regulaarne treening stimuleerib NAD+ biosünteesi rada ja tõstab NAD+ taset. Nii aeroobne treening kui ka jõutreening võivad suurendada NAMPT ekspressiooni ja aktiivsust skeletilihastes, soodustades NAD+ sünteesi. Treening võib reguleerida ka NAD+ ainevahetusega seotud geenide ekspressiooni, parandada mitokondriaalset funktsiooni ja suurendada raku antioksüdantide võimet. Eakatel inimestel võib mõõdukas treening tõhusalt tõsta NAD+ sisaldust lihastes, parandada lihasjõudu ja motoorset funktsiooni ning aeglustada vananemisprotsessi.
Toitumispiirangud: toitumispiirangud, nagu kalorite piiramine (CR) ja vahelduv paastumine (IF), on laialdaselt tunnustatud kui tõhusad strateegiad vananemise aeglustamiseks. Need toitumisharjumused avaldavad oma vananemisvastast toimet, reguleerides NAD+ ainevahetust. CR ja IF aktiveerivad sirtuiini perekonna valke nagu SIRT1, soodustades NAD + sünteesi ja kasutamist. Toitumispiirangud võivad samuti vähendada oksüdatiivset stressi, parandada ainevahetust ja vähendada vanusega seotud haiguste riski. Loomkatsetes võib pikaajaline kalorite piiramine oluliselt tõsta NAD+ taset ja pikendada mitme liigi eluiga.
NAD+ taseme tõstmise vananemisvastane toime
1. Vananemisvastane toime loomkatsetes: arvukad loomkatsed on kinnitanud, et NAD+ taseme tõstmine võib oluliselt aeglustada vananemisprotsessi ja parandada vanusega seotud füsioloogilisi düsfunktsioone.
Täiustatud metaboolne funktsioon: eakatel hiirtel võib NMN-i või NR-i lisamine suurendada insuliinitundlikkust, reguleerida vere glükoosisisaldust ja parandada lipiidide metabolismi häireid. NAD+ prekursorite lisamine võib suurendada rasvhapete oksüdatsiooni rasvkoes, vähendada rasva kogunemist ja vähendada rasvumisega seotud haiguste riski. NAD+ taseme tõstmine võib samuti parandada maksa metaboolset funktsiooni, suurendada maksa detoksifitseerimisvõimet ravimite ja toksiinide suhtes ning säilitada normaalset maksa füsioloogilist funktsiooni.
Kardiovaskulaarsüsteemi funktsioonide kaitse: vananemisprotsessi käigus toimuvad kardiovaskulaarsüsteemis struktuursed ja funktsionaalsed muutused, nagu müokardi hüpertroofia ja veresoonte elastsuse vähenemine. NAD+ prekursoritega täiendamine võib parandada südame kontraktsiooni ja lõõgastusfunktsiooni, vähendada müokardi fibroosi ja leevendada oksüdatiivse stressi kahjustusi. Loommudelites võib NMN või NR lisamine alandada vererõhku, parandada veresoonte endoteeli funktsiooni ja vähendada südame-veresoonkonna haiguste riski. Müokardiinfarkti mudelites võib NAD+ taseme tõstmine soodustada müokardirakkude ellujäämist ja paranemist, vähendada infarkti suurust ja parandada südamefunktsiooni.
Neuroprotektiivne toime: neurodegeneratiivsete haiguste mudelites näitab NAD+ taseme tõus märkimisväärset neuroprotektiivset toimet. Uuringud on näidanud, et NMN või NR lisamine võib parandada kognitiivset funktsiooni, vähendada neuropõletikku ja vähendada neurotoksiliste valkude agregatsiooni. Alzheimeri tõve hiiremudelites võib NAD+ prekursoritega lisamine vähendada β-amüloidi tootmist, pärssida tau-valgu liigset fosforüülimist, kaitsta neuroneid kahjustuste eest ning seeläbi parandada õppimis- ja mäluvõimet.
Pikenenud eluiga: erinevatel mudelorganismidel on näidatud, et NAD+ taseme tõus pikendab eluiga. Nematoodide ja äädikakärbeste puhul võib NAD+ taseme tõstmine geneetilise manipuleerimise või NAD+ prekursoritega täiendamise kaudu oluliselt pikendada nende eluiga. Hiirkatsetes näitas pikaajaline NMN-i või NR-i lisamine ka suundumust eluea pikenemisele, kuigi see mõju võib erinevates uuringutes erineda. Üldiselt näitavad need leiud NAD + taseme tõusu positiivset mõju elueale.
Järeldus
Olulise koensüümina rakkudes mängib NAD+ asendamatut rolli peamistes füsioloogilistes protsessides, nagu energia metabolism, DNA parandamine ja valkude translatsioonijärgne modifitseerimine. Vanuse kasvades on NAD+ taseme langus tihedalt seotud vananemisprotsessiga ning erinevate vanusega seotud haiguste tekke ja progresseerumisega. NAD+ taseme tõstmise strateegiad, nagu NAD+ prekursorite täiendamine, NAD+ metaboolsete ensüümide reguleerimine ja elustiili sekkumised, on näidanud loomkatsetes märkimisväärset vananemisvastast toimet, sealhulgas paranenud metaboolne funktsioon, südame-veresoonkonna ja närvisüsteemide kaitse ning pikendatud eluiga.
Allikad
[1] Chubanava S, Treebak J T. Regulaarne treening kaitseb tõhusalt skeletilihaste NAD sisalduse vananemisega seotud languse eest[J]. Eksperimentaalne gerontoloogia, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Nikotiinamiidmononukleotiidi (NMN) roll vananemisvastases, pikaealisuses ja selle potentsiaal krooniliste haiguste ravis [J]. Molecular Biology Reports, 2022, 49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Väikeste molekulide regulaatorid, mis on suunatud NAD(+) biosünteetilistele ensüümidele[J]. Current Medicinal Chemistry, 2022, 29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X jt. NAD+ sihtimine: kas see on levinud strateegia südame vananemise edasilükkamiseks?[J]. Rakusurma avastus, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ et al. NAD(+) juhib ööpäevast ümberprogrammeerimist PER2 tuumatranslokatsiooni kaudu vananemisvastaseks [J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S jt. NAD(+) suurendamine taastab mitofagia ja piirab Werneri sündroomi [J] kiirendatud vananemist. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD metabolism: mõju vananemisele ja pikaealisusele [J]. Aging Research Reviews, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+) : suur tegija südame- ja skeletilihaste ümberkujundamises ja vananemises[J]. Journal of Cellular Physiology, 2018, 233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
