Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Na področju znanosti o življenju je bilo staranje vedno pomembna raziskovalna tema. Ker se raziskave mehanizmov staranja še naprej poglabljajo, je vloga nikotinamid adenin dinukleotida (NAD+) v procesu preprečevanja staranja pritegnila vse večjo pozornost. Kot koencim, vključen v številne ključne fiziološke procese v celicah, je bilo ugotovljeno, da je NAD+ tesno povezan s procesom staranja.
Slika 1 Biološke funkcije NAD. NAD uravnava energetsko ravnovesje, odziv na stres in celično homeostazo s pomočjo sirtuinov, PARP in različnih redoks encimov.
Pregled fizioloških funkcij NAD+
NAD+ je koencim, ki je široko prisoten v celicah in sodeluje pri različnih ključnih fizioloških procesih. V celicah obstaja predvsem v dveh oblikah: oksidirani obliki (NAD+) in reducirani obliki (NADH), ki se lahko med seboj pretvarjata. To dinamično ravnovesje je ključnega pomena za vzdrževanje normalne celične presnove in delovanja.
1. Energijski metabolizem: NAD+ ima osrednjo vlogo pri celičnem dihanju. V poteh energetske presnove, kot so glikoliza, cikel trikarboksilne kisline in oksidativna fosforilacija, NAD+ deluje kot akceptor elektronov, ki sprejema elektrone, ki se sproščajo med oksidacijo presnovnih substratov in tvorijo NADH. Nato NADH prenese elektrone v mitohondrijsko dihalno verigo, kjer oksidativna fosforilacija ustvari adenozin trifosfat (ATP), ki zagotavlja energijo za celico. Ta proces zagotavlja, da lahko celice nenehno pridobivajo dovolj energije za vzdrževanje svojih normalnih fizioloških dejavnosti, kot so rast, delitev in popravilo celic.
Med glikolizo 3-fosfoglicerat prenese vodikove atome na NAD+ pod delovanjem 3-fosfoglicerat dehidrogenaze, pri čemer nastane NADH in 1,3-difosfoglicerat. Nato NADH prenese elektrone na kisik preko dihalne verige v mitohondrijih, pri čemer končno proizvede vodo in sklopi sintezo ATP. To nakazuje, da je NAD+ nepogrešljiva sestavina celičnega energetskega metabolizma, spremembe v njegovi koncentraciji pa neposredno vplivajo na učinkovitost proizvodnje energije.
2. Popravilo DNK: NAD+ je substrat za družino poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP). Potem ko PARP prepozna poškodovana mesta DNA in se nanje veže, uporabi NAD+ kot substrat za prenos skupin ADP-riboze na sebe ali druge proteine, pri čemer tvori verige poli(ADP-riboze) (PAR). Te verige PAR lahko rekrutirajo in aktivirajo vrsto proteinov, ki sodelujejo pri popravljanju DNK, kot sta DNK ligaza in DNK polimeraza, s čimer sprožijo proces popravljanja DNK. Ko so celice izpostavljene poškodbam DNK, ki jih povzročijo dejavniki, kot so ultravijolično sevanje ali kemikalije, se sistem PARP-NAD+ hitro odzove, da popravi poškodovano DNK in ohrani genomsko stabilnost. Če so ravni NAD+ nezadostne, je aktivnost PARP zavrta, kar vodi do zmanjšane sposobnosti popravljanja DNK, povečane genomske nestabilnosti ter pospešenega staranja celic in pojava bolezni.
3. Posttranslacijska modifikacija proteinov: NAD+ sodeluje tudi pri katalitičnih reakcijah proteinov sirtuinske družine. Sirtuini so razred od NAD+ odvisnih deacetilaz, ki lahko odstranijo acetilne modifikacije iz ostankov lizina na beljakovinah. Ta modifikacija deacetilacije uravnava aktivnost, stabilnost in podcelično lokalizacijo številnih proteinov, s čimer vpliva na celični metabolizem, odzive na stres, staranje in druge fiziološke procese. Na primer, SIRT1 lahko uravnava aktivnost transkripcijskih faktorjev, kot sta p53 in FOXO, z modifikacijo deacetilacije, s čimer vpliva na celični cikel, apoptozo in procese antioksidativnega stresa. Ko so celice pod stresom, SIRT1 deacetilira p53 s porabo NAD+, s čimer zavira transkripcijsko aktivnost p53, zmanjša pojav apoptoze in poveča sposobnost celičnega preživetja.
Spremembe ravni NAD+ med staranjem
Študije so pokazale, da se s starostjo ravni NAD+ postopoma zmanjšujejo v več tkivih in celicah telesa. Ta upad so opazili pri različnih vrstah, vključno s sesalci, ogorčicami in sadnimi mušicami, kar kaže, da so lahko znižane ravni NAD+ ohranjen pojav v procesu staranja.
1. Spremembe, značilne za tkiva: Obseg in mehanizmi upadanja ravni NAD+ s starostjo se lahko med različnimi tkivi razlikujejo. V skeletnih mišicah staranje spremlja zmanjšanje aktivnosti ključnih encimov v biosintetski poti NAD+, kar vodi do zmanjšane sinteze NAD+. Izražanje in aktivnost encimov, ki porabljajo NAD+, kot je CD38, se povečata, pospešita razgradnjo NAD+ in na koncu povzročita znatno zmanjšanje ravni NAD+ v skeletnih mišicah. V jetrih lahko poleg zgoraj omenjenih sprememb v sinteznih in razgradnih poteh staranje vpliva tudi na transportne procese NAD+, kar vodi do neravnovesja znotrajcelične porazdelitve NAD+ in nadaljnjega zmanjšanja njegove učinkovite koncentracije.
2. Povezava s starostnimi boleznimi: znižane ravni NAD+ so tesno povezane z nastankom in napredovanjem različnih s starostjo povezanih bolezni. Pri kardiovaskularnih boleznih upad ravni NAD+ v miokardnih celicah, ki ga povzroči staranje, vodi do motenj energetske presnove, povečanega oksidativnega stresa in apoptoze miokardnih celic, s čimer se poslabša srčna disfunkcija. Pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen, znižanje nevronskih ravni NAD+ vpliva na popravilo DNK in homeostazo beljakovin, kar spodbuja agregacijo nevrotoksičnih beljakovin in smrt nevronov. Presnovne bolezni, kot je sladkorna bolezen, so prav tako povezane z znižanimi ravnmi NAD+, saj pomanjkanje NAD+ poslabša izločanje inzulina in občutljivost za inzulin, kar vodi do nenormalne regulacije glukoze v krvi.
Mehanizmi, s katerimi znižana raven NAD+ spodbuja staranje
1. **Motnje energijske presnove**: NAD+ ima ključno vlogo pri celični energijski presnovi. S starostjo zmanjšane ravni NAD+ povzročijo oslabljene poti energetske presnove in zmanjšano proizvodnjo ATP. To ne vpliva le na normalne celične fiziološke funkcije, ampak sproži tudi vrsto kompenzacijskih odzivov, kot so prekomerna mitohondrijska proliferacija in funkcionalne nepravilnosti. Mitohondriji so celične elektrarne; ko NAD+ ni dovolj, je delovanje mitohondrijske dihalne verige oslabljeno, kar povzroči povečano tvorbo reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) med transportom elektronov. Prekomerni ROS lahko napade mitohondrijsko DNK, beljakovine in lipide, kar še dodatno moti mitohondrijsko strukturo in delovanje ter ustvari začaran krog, ki pospešuje celično staranje.
Slika 2 Predlagani mehanizmi, kako staranje vpliva na presnovo NAD. Staranje poruši ravnovesje med sintezo in razgradnjo NAD, kar vodi do zmanjšanja ravni NAD v različnih tkivih.
2. Kopičenje poškodb DNK: kot substrat za PARP zmanjšana raven NAD+ oslabi sposobnost popravljanja DNK. Kadar poškodbe DNK ni mogoče pravočasno učinkovito popraviti, vodi do genomske nestabilnosti, kopičenja velikega števila mutacij in kromosomskih nepravilnosti. Te genetske poškodbe motijo normalne celične fiziološke funkcije, vplivajo na celično proliferacijo, diferenciacijo in apoptozo ter tako spodbujajo celično staranje. Poškodba DNK aktivira tudi s staranjem povezane signalne poti v celicah, kot sta poti p53-p21 in p16INK4a-Rb, kar dodatno povzroči pojav celičnega staranja.
3. Disregulacija signalnih poti, povezanih s staranjem: NAD+-odvisni proteini družine sirtuina igrajo ključno vlogo pri uravnavanju signalnih poti, povezanih s staranjem. Ko se ravni NAD+ znižajo, je aktivnost sirtuina zavirana, kar vodi do zmanjšanih modifikacij deacetilacije spodnjih ciljnih proteinov. Zmanjšana aktivnost SIRT1 ima za posledico, da je p53 v visoko acetiliranem stanju, kar poveča transkripcijsko aktivnost p53, kar vodi do zaustavitve celičnega cikla in apoptoze; hkrati pa oslabljena deacetilacija transkripcijskega faktorja FOXO s SIRT1 vpliva na odpornost celice na antioksidativni stres in presnovno regulacijo. Poleg tega spremembe v aktivnosti drugih članov družine sirtuina, kot sta SIRT3 in SIRT6, prav tako vplivajo na mitohondrijsko funkcijo, genomsko stabilnost in vnetne odzive, kar skupaj spodbuja napredovanje celičnega staranja.
Strategije proti staranju za povečanje ravni NAD+
Glede na tesno povezavo med znižanimi ravnmi NAD+ in staranjem so strategije za odložitev staranja s povišanjem ravni NAD+ postale žarišče raziskav.
1. Dopolnjevanje prekurzorjev NAD+: Dopolnjevanje predhodnikov NAD+ je običajna metoda za zvišanje ravni NAD+. Pogosti prekurzorji NAD+ vključujejo nikotinamid (NAM), nikotinamid mononukleotid (NMN) in nikotinamid ribozid (NR). Ti prekurzorji se lahko pretvorijo v NAD+ preko specifičnih presnovnih poti znotraj celic, s čimer se povečajo njegove ravni.
Nikotinamid (NAM): NAM je oblika vitamina B3, ki se lahko pretvori v nikotinamid mononukleotid (NMN) z delovanjem nikotinamid fosforiboziltransferaze (NAMPT), ki se nato uporabi za sintezo NAD+. Dodatek NAM v visokih odmerkih lahko povratno zavira aktivnost NAMPT, kar omejuje njegovo sposobnost zvišanja ravni NAD+. Dolgotrajna uporaba visokih odmerkov NAM lahko povzroči neželene učinke, kot je zardevanje kože, vendar lahko NAM pri ustreznih odmerkih učinkovito poveča znotrajcelične ravni NAD+, izboljša presnovo energije in izboljša funkcije popravljanja DNK.
Nikotinamid mononukleotid (NMN): NMN je neposredni prekurzor v biosintetski poti NAD+. Študije so pokazale, da se peroralni NMN hitro absorbira in pretvori v NAD+, kar učinkovito poveča ravni NAD+ v različnih tkivih. V poskusih na živalih je dodajanje NMN pokazalo znatno izboljšanje presnovnih motenj, povezanih s starostjo, kardiovaskularne disfunkcije in nevrodegenerativnih bolezni. Na primer, pri starih miših je dodatek NMN izboljšal lokomotorno sposobnost, povečal občutljivost za inzulin, ublažil s starostjo povezane patološke spremembe v srcu in izboljšal kognitivno funkcijo. Poleg tega se je izkazalo, da NMN spodbuja mitohondrijsko biogenezo, krepi delovanje mitohondrijev in zmanjšuje poškodbe, ki jih povzroča oksidativni stres.
Nikotinamid ribozid (NR): NR je še en učinkovit prekurzor NAD+, ki ga je mogoče pretvoriti v NMN s fosforilacijo z nikotinamid ribozid kinazo (NRK), ki se nato uporabi za sintezo NAD+. Podobno kot NMN lahko dodatki z NR povečajo znotrajcelične ravni NAD+, izboljšajo presnovno funkcijo in upočasnijo staranje. Pri starih miših lahko dodatek NR preoblikuje presnovne poti in poti odziva na stres, poveča sposobnost vezave kromatina gena za cirkadiano uro BMAL1, obnovi mitohondrijske dihalne ritme in cirkadiano aktivnost ter delno obnovi fiziološko stanje starih miši v stanje mlajših miši.
Slika 3 Model, ki prikazuje pot reševanja NAD+ in pretvorbo nikotinamid ribozida (NR) v NAD+.
2. Regulacija presnovnih encimov NAD+:
Aktivacija NAD+ sintaze: NAMPT je encim, ki omejuje hitrost v biosintetski poti NAD+, povečana aktivnost pa lahko spodbuja sintezo NAD+. Ugotovljeno je bilo, da nekatere naravne spojine, kot sta resveratrol in apigenin, aktivirajo NAMPT in s tem povečajo proizvodnjo NAD+. Resveratrol je polifenolna spojina, ki jo najdemo v grozdnih lupinah, rdečem vinu in drugih rastlinah. Lahko posredno poveča ekspresijo NAMPT z aktiviranjem signalne poti SIRT1-PGC-1α in tako poveča ravni NAD+. Zdravljenje z resveratrolom izboljša energijsko presnovo, zmanjša poškodbe zaradi oksidativnega stresa in podaljša življenjsko dobo pri starih miših.
Zaviranje encimov, ki porabljajo NAD+: CD38 je glavni encim, ki porablja NAD+, katerega izražanje in aktivnost naraščata s starostjo, kar pospešuje razgradnjo NAD+. Zaviranje aktivnosti CD38 zmanjša porabo NAD+ in vzdržuje znotrajcelične ravni NAD+. Poročali so, da nekatere spojine z majhnimi molekulami, kot sta 78c in apigenin, zavirajo aktivnost CD38. Uporaba zaviralcev CD38 lahko poveča ravni NAD+ in izboljša s starostjo povezano fiziološko disfunkcijo, kot je izboljšanje delovanja srca in izboljšanje presnovnih motenj.
3. Intervencije v življenjskem slogu: Dejavniki življenjskega sloga pomembno vplivajo tudi na ravni NAD+.
Vadba: Redna vadba spodbuja biosintetsko pot NAD+ in zvišuje ravni NAD+. Tako aerobna vadba kot trening moči lahko povečata izražanje in aktivnost NAMPT v skeletnih mišicah, kar spodbuja sintezo NAD+. Vadba lahko uravnava tudi izražanje genov, povezanih s presnovo NAD+, izboljša delovanje mitohondrijev in poveča celično antioksidativno zmogljivost. Pri starejši populaciji lahko zmerna vadba učinkovito poveča vsebnost NAD+ v mišicah, izboljša mišično moč in motorično funkcijo ter upočasni proces staranja.
Prehranske omejitve: Prehranske omejitve, kot so omejitev kalorij (CR) in občasno postenje (IF), so splošno priznane kot učinkovite strategije za upočasnitev staranja. Ti prehranski vzorci imajo svoje učinke proti staranju z uravnavanjem presnove NAD+. CR in IF aktivirata beljakovine sirtuinske družine, kot je SIRT1, s čimer spodbujata sintezo in uporabo NAD+. Omejitev v prehrani lahko tudi zmanjša oksidativni stres, izboljša presnovno delovanje in zmanjša tveganje za bolezni, povezane s staranjem. V poskusih na živalih lahko dolgotrajna omejitev kalorij znatno poveča raven NAD+ in podaljša življenjsko dobo več vrst.
Učinki zvišanja ravni NAD+ proti staranju
1. Učinki proti staranju pri poskusih na živalih: Številni poskusi na živalih so potrdili, da lahko zvišanje ravni NAD+ znatno upočasni proces staranja in izboljša s starostjo povezano fiziološko disfunkcijo.
Izboljšana presnovna funkcija: pri starejših miših lahko dodatki z NMN ali NR povečajo občutljivost za inzulin, uravnavajo raven glukoze v krvi in izboljšajo motnje presnove lipidov. Dodatek predhodnika NAD+ lahko poveča oksidacijo maščobnih kislin v maščobnem tkivu, zmanjša kopičenje maščobe in zmanjša tveganje za bolezni, povezane z debelostjo. Zvišanje ravni NAD+ lahko tudi izboljša presnovno funkcijo jeter, poveča sposobnost jeter za razstrupljanje zdravil in toksinov ter vzdržuje normalno fiziološko delovanje jeter.
Zaščita kardiovaskularne funkcije: Med procesom staranja je kardiovaskularni sistem podvržen strukturnim in funkcionalnim spremembam, kot sta hipertrofija miokarda in zmanjšana žilna elastičnost. Dodatek s prekurzorji NAD+ lahko izboljša srčno krčenje in sprostitveno funkcijo, zmanjša fibrozo miokarda in ublaži poškodbe zaradi oksidativnega stresa. V živalskih modelih lahko dodatki z NMN ali NR znižajo krvni tlak, izboljšajo delovanje vaskularnega endotelija in zmanjšajo tveganje za srčno-žilne bolezni. V modelih miokardnega infarkta lahko zvišanje ravni NAD+ spodbuja preživetje in obnovo miokardnih celic, zmanjša velikost infarkta in izboljša delovanje srca.
Nevroprotektivni učinki: V modelih nevrodegenerativnih bolezni povečanje ravni NAD+ kaže pomembne nevroprotektivne učinke. Študije so pokazale, da lahko dodatki z NMN ali NR izboljšajo kognitivno funkcijo, zmanjšajo nevrovnetje in zmanjšajo agregacijo nevrotoksičnih proteinov. V modelih miši z Alzheimerjevo boleznijo lahko dodatki s prekurzorji NAD+ zmanjšajo proizvodnjo β-amiloida, zavirajo prekomerno fosforilacijo proteina tau, zaščitijo nevrone pred poškodbami in s tem izboljšajo sposobnost učenja in spomina.
Podaljšana življenjska doba: Pri različnih modelnih organizmih se je pokazalo, da povečanje ravni NAD+ podaljša življenjsko dobo. Pri ogorčicah in vinskih mušicah lahko povečanje ravni NAD+ z genetsko manipulacijo ali dodajanjem prekurzorjev NAD+ bistveno podaljša njihovo življenjsko dobo. V poskusih z mišmi je dolgoročno dopolnjevanje z NMN ali NR prav tako pokazalo trend k podaljšanju življenjske dobe, čeprav se ta učinek lahko razlikuje v različnih študijah. Na splošno te ugotovitve kažejo na pozitiven vpliv povečanja ravni NAD+ na življenjsko dobo.
Zaključek
Kot esencialni koencim v celicah igra NAD+ nepogrešljivo vlogo pri ključnih fizioloških procesih, kot so energetski metabolizem, popravljanje DNK in posttranslacijska modifikacija beljakovin. Ko se staramo, je upad ravni NAD+ tesno povezan s procesom staranja ter pojavom in napredovanjem različnih s starostjo povezanih bolezni. Strategije za zvišanje ravni NAD+, kot so dopolnjevanje prekurzorjev NAD+, uravnavanje presnovnih encimov NAD+ in posegi v življenjski slog, so v poskusih na živalih pokazale pomembne učinke proti staranju, vključno z izboljšano presnovno funkcijo, zaščito srčno-žilnega in živčnega sistema ter podaljšano življenjsko dobo.
Viri
[1] Chubanava S, Treebak J T. Redna vadba učinkovito ščiti pred upadom vsebnosti NAD v skeletnih mišicah, povezanim s staranjem [J]. Eksperimentalna gerontologija, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Vloga nikotinamid mononukleotida (NMN) pri preprečevanju staranja, dolgoživosti in njegovem potencialu za zdravljenje kroničnih bolezni [J]. Poročila o molekularni biologiji, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Small Molecule Regulators Targeting NAD(+) Biosynthetic Enzymes [J]. Trenutna medicinska kemija, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X et al. Ciljanje na NAD+: ali je običajna strategija za odložitev staranja srca? [J]. Odkritje celične smrti, 2022, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) nadzoruje cirkadiano reprogramiranje prek jedrske translokacije PER2 za preprečevanje staranja [J]. Molecular Cell, 2020, 78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. Povečanje NAD(+) obnovi mitofagijo in omeji pospešeno staranje pri Wernerjevem sindromu [J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. Presnova NAD: Posledice staranja in dolgoživosti [J]. Pregledi raziskav o staranju, 2018, 47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S. C. NAD(+): Velik igralec pri preoblikovanju in staranju srčnih in skeletnih mišic [J]. Journal of Cellular Physiology, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
