Por Cocer Peptides 
hace 1 mes
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En el campo de las ciencias de la vida, el envejecimiento siempre ha sido un tema de investigación importante. A medida que la investigación sobre los mecanismos del envejecimiento continúa profundizándose, el papel de la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) en el proceso antienvejecimiento ha atraído cada vez más atención. Como coenzima implicada en numerosos procesos fisiológicos clave dentro de las células, se ha descubierto que NAD+ está estrechamente relacionado con el proceso de envejecimiento.
Figura 1 Funciones biológicas de NAD. NAD regula el equilibrio energético, la respuesta al estrés y la homeostasis celular a través de sirtuinas, PARP y varias enzimas redox.
Descripción general de las funciones fisiológicas de NAD+
NAD+ es una coenzima ampliamente presente en las células y participa en varios procesos fisiológicos clave. Existe principalmente en dos formas dentro de las células: la forma oxidada (NAD+) y la forma reducida (NADH), que pueden interconvertirse. Este equilibrio dinámico es crucial para mantener el metabolismo y la función celular normales.
1. Metabolismo energético: NAD+ juega un papel central en la respiración celular. En vías del metabolismo energético como la glucólisis, el ciclo del ácido tricarboxílico y la fosforilación oxidativa, el NAD+ actúa como aceptor de electrones, recibiendo electrones liberados durante la oxidación de sustratos metabólicos para formar NADH. Posteriormente, el NADH transfiere electrones a la cadena respiratoria mitocondrial, donde la fosforilación oxidativa genera trifosfato de adenosina (ATP), proporcionando energía a la célula. Este proceso garantiza que las células puedan obtener continuamente suficiente energía para mantener sus actividades fisiológicas normales, como el crecimiento, la división y la reparación celular.
Durante la glucólisis, el 3-fosfoglicerato transfiere átomos de hidrógeno a NAD+ bajo la acción de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, generando NADH y 1,3-difosfoglicerato. Posteriormente, el NADH transfiere electrones al oxígeno a través de la cadena respiratoria en las mitocondrias, lo que finalmente produce agua y acopla la síntesis de ATP. Esto indica que NAD+ es un componente indispensable del metabolismo energético celular y los cambios en su concentración afectan directamente la eficiencia de la producción de energía.
2. Reparación del ADN: NAD+ es un sustrato para la familia de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Después de que PARP reconoce y se une a los sitios de ADN dañados, utiliza NAD+ como sustrato para transferir grupos de ADP-ribosa a sí mismo o a otras proteínas, formando cadenas de poli(ADP-ribosa) (PAR). Estas cadenas PAR pueden reclutar y activar una serie de proteínas implicadas en la reparación del ADN, como la ADN ligasa y la ADN polimerasa, iniciando así el proceso de reparación del ADN. Cuando las células están expuestas al daño del ADN causado por factores como la radiación ultravioleta o productos químicos, el sistema PARP-NAD+ responde rápidamente para reparar el ADN dañado y mantener la estabilidad genómica. Si los niveles de NAD+ son insuficientes, la actividad de PARP se inhibe, lo que reduce la capacidad de reparación del ADN, aumenta la inestabilidad genómica y acelera el envejecimiento celular y la aparición de enfermedades.
3. Modificación postraduccional de proteínas: NAD+ también participa en las reacciones catalíticas de proteínas de la familia de las sirtuinas. Las sirtuinas son una clase de desacetilasas dependientes de NAD+ que pueden eliminar modificaciones de acetilo de los residuos de lisina en las proteínas. Esta modificación de desacetilación regula la actividad, estabilidad y localización subcelular de numerosas proteínas, influyendo así en el metabolismo celular, las respuestas al estrés, el envejecimiento y otros procesos fisiológicos. Por ejemplo, SIRT1 puede regular la actividad de factores de transcripción como p53 y FOXO mediante modificación de desacetilación, influyendo así en el ciclo celular, la apoptosis y los procesos de estrés antioxidante. Cuando las células están bajo estrés, SIRT1 desacetila p53 consumiendo NAD+, inhibiendo así la actividad transcripcional de p53, reduciendo la aparición de apoptosis y mejorando la capacidad de supervivencia celular.
Cambios en los niveles de NAD+ durante el envejecimiento
Los estudios han demostrado que con la edad, los niveles de NAD+ disminuyen gradualmente en múltiples tejidos y células del cuerpo. Esta disminución se ha observado en varias especies, incluidos mamíferos, nematodos y moscas de la fruta, lo que sugiere que los niveles reducidos de NAD+ pueden ser un fenómeno conservado en el proceso de envejecimiento.
1. Cambios específicos de los tejidos: el alcance y los mecanismos de la disminución del nivel de NAD+ con la edad pueden variar entre los diferentes tejidos. En el músculo esquelético, el envejecimiento va acompañado de una disminución en la actividad de enzimas clave en la vía biosintética de NAD+, lo que lleva a una reducción de la síntesis de NAD+. La expresión y actividad de las enzimas que consumen NAD+, como la CD38, aumentan, acelerando la degradación de NAD+ y, en última instancia, dando como resultado una disminución significativa de los niveles de NAD+ en el músculo esquelético. En el hígado, además de las alteraciones antes mencionadas en las vías de síntesis y degradación, el envejecimiento también puede afectar los procesos de transporte de NAD+, provocando un desequilibrio en la distribución intracelular de NAD+ y reduciendo aún más su concentración efectiva.
2. Asociación con enfermedades relacionadas con la edad: los niveles reducidos de NAD+ están estrechamente asociados con la aparición y progresión de diversas enfermedades relacionadas con la edad. En las enfermedades cardiovasculares, la disminución de los niveles de NAD+ de las células del miocardio causada por el envejecimiento conduce a trastornos del metabolismo energético, aumento del estrés oxidativo y apoptosis de las células del miocardio, exacerbando así la disfunción cardíaca. En enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, la reducción de los niveles de NAD+ neuronal afecta la reparación del ADN y la homeostasis de las proteínas, promoviendo la agregación de proteínas neurotóxicas y la muerte neuronal. Las enfermedades metabólicas como la diabetes también se asocian con una disminución de los niveles de NAD+, ya que la deficiencia de NAD+ afecta la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina, lo que lleva a una regulación anormal de la glucosa en sangre.
Mecanismos por los cuales la disminución de los niveles de NAD+ promueve el envejecimiento
1. **Trastornos del metabolismo energético**: NAD+ juega un papel clave en el metabolismo energético celular. A medida que aumenta la edad, los niveles reducidos de NAD+ provocan alteraciones en las vías del metabolismo energético y una reducción de la producción de ATP. Esto no sólo afecta las funciones fisiológicas celulares normales sino que también desencadena una serie de respuestas compensatorias, como una proliferación mitocondrial excesiva y anomalías funcionales. Las mitocondrias son las centrales eléctricas celulares; cuando NAD+ es insuficiente, la función de la cadena respiratoria mitocondrial se ve afectada, lo que resulta en una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante el transporte de electrones. El exceso de ROS puede atacar el ADN, las proteínas y los lípidos mitocondriales, alterando aún más la estructura y función mitocondrial, creando un círculo vicioso que acelera el envejecimiento celular.
Figura 2 Mecanismos propuestos de cómo el envejecimiento afecta el metabolismo del NAD. El envejecimiento altera el equilibrio entre la síntesis y la degradación de NAD, lo que lleva a una reducción de los niveles de NAD en varios tejidos.
2. Acumulación de daño en el ADN: como sustrato de PARP, los niveles reducidos de NAD+ debilitan la capacidad de reparación del ADN. Cuando el daño en el ADN no puede repararse eficazmente y a tiempo, se produce inestabilidad genómica, acumulándose una gran cantidad de mutaciones y anomalías cromosómicas. Estos daños genéticos interfieren con las funciones fisiológicas celulares normales, afectando la proliferación, diferenciación y apoptosis celular, promoviendo así el envejecimiento celular. El daño al ADN también activa vías de señalización relacionadas con el envejecimiento dentro de las células, como las vías p53-p21 y p16INK4a-Rb, lo que induce aún más la aparición del envejecimiento celular.
3. Desregulación de las vías de señalización relacionadas con la senescencia: las proteínas de la familia de sirtuinas dependientes de NAD+ desempeñan un papel crucial en la regulación de las vías de señalización relacionadas con la senescencia. A medida que disminuyen los niveles de NAD+, se inhibe la actividad de la sirtuina, lo que lleva a una reducción de las modificaciones de desacetilación de las proteínas diana posteriores. La actividad reducida de SIRT1 da como resultado que p53 se encuentre en un estado altamente acetilado, lo que mejora la actividad transcripcional de p53 y conduce a la detención del ciclo celular y la apoptosis; Al mismo tiempo, la desacetilación debilitada del factor de transcripción FOXO por SIRT1 afecta la resistencia al estrés antioxidante y la regulación metabólica de la célula. Además, las alteraciones en la actividad de otros miembros de la familia de las sirtuinas, como SIRT3 y SIRT6, también afectan la función mitocondrial, la estabilidad genómica y las respuestas inflamatorias, impulsando colectivamente la progresión de la senescencia celular.
Estrategias antienvejecimiento para aumentar los niveles de NAD+
Dada la estrecha relación entre los niveles reducidos de NAD+ y el envejecimiento, las estrategias para retrasar el envejecimiento mediante el aumento de los niveles de NAD+ se han convertido en un tema de investigación.
1. Complementar los precursores de NAD+: complementar los precursores de NAD+ es un método común para aumentar los niveles de NAD+. Los precursores comunes de NAD+ incluyen la nicotinamida (NAM), el mononucleótido de nicotinamida (NMN) y el ribósido de nicotinamida (NR). Estos precursores pueden convertirse en NAD+ a través de vías metabólicas específicas dentro de las células, aumentando así sus niveles.
Nicotinamida (NAM): La NAM es una forma de vitamina B3 que se puede convertir en mononucleótido de nicotinamida (NMN) mediante la acción de la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), que luego se utiliza para sintetizar NAD+. La suplementación con dosis altas de NAM puede inhibir por retroalimentación la actividad de NAMPT, limitando su capacidad para aumentar los niveles de NAD+. El uso prolongado de dosis altas de NAM puede causar efectos secundarios como enrojecimiento de la piel, pero en dosis adecuadas, NAM puede aumentar eficazmente los niveles intracelulares de NAD+, mejorar el metabolismo energético y mejorar las funciones de reparación del ADN.
Mononucleótido de nicotinamida (NMN): NMN es un precursor directo en la vía biosintética de NAD+. Los estudios han demostrado que el NMN oral se absorbe rápidamente y se convierte en NAD+, lo que aumenta eficazmente los niveles de NAD+ en varios tejidos. En experimentos con animales, la suplementación con NMN ha mostrado mejoras significativas en los trastornos metabólicos relacionados con la edad, la disfunción cardiovascular y las enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, en ratones de edad avanzada, la suplementación con NMN mejoró la capacidad locomotora, mejoró la sensibilidad a la insulina, alivió los cambios patológicos en el corazón relacionados con la edad y mejoró la función cognitiva. Además, se ha demostrado que NMN promueve la biogénesis mitocondrial, mejora la función mitocondrial y reduce el daño inducido por el estrés oxidativo.
Ribósido de nicotinamida (NR): NR es otro precursor eficaz de NAD+ que puede convertirse en NMN mediante la fosforilación por la nicotinamida ribósido quinasa (NRK), que luego se utiliza para sintetizar NAD+. Al igual que NMN, la suplementación con NR puede aumentar los niveles intracelulares de NAD+, mejorar la función metabólica y retrasar el envejecimiento. En ratones de edad avanzada, la suplementación con NR puede remodelar las vías metabólicas y de respuesta al estrés, mejorar la capacidad de unión a la cromatina del gen del reloj circadiano BMAL1, restaurar los ritmos respiratorios mitocondriales y la actividad circadiana, y restaurar parcialmente el estado fisiológico de los ratones de edad avanzada al de los ratones más jóvenes.
Figura 3 Modelo que representa la vía de recuperación de NAD+ y la conversión del ribósido de nicotinamida (NR) a NAD+.
2. Regulación de las enzimas metabólicas NAD+:
Activación de la NAD+ sintasa: NAMPT es la enzima limitante de la velocidad en la vía biosintética de NAD+, y una mayor actividad puede promover la síntesis de NAD+. Se ha descubierto que algunos compuestos naturales, como el resveratrol y la apigenina, activan NAMPT, aumentando así la producción de NAD+. El resveratrol es un compuesto polifenólico que se encuentra en la piel de las uvas, el vino tinto y otras plantas. Puede aumentar indirectamente la expresión de NAMPT activando la vía de señalización SIRT1-PGC-1α, aumentando así los niveles de NAD+. El tratamiento con resveratrol mejora el metabolismo energético, reduce el daño del estrés oxidativo y prolonga la vida útil en ratones de edad avanzada.
Inhibición de las enzimas consumidoras de NAD+: CD38 es una importante enzima consumidora de NAD+ cuya expresión y actividad aumentan con la edad, acelerando la degradación de NAD+. La inhibición de la actividad de CD38 reduce el consumo de NAD+ y mantiene los niveles de NAD+ intracelular. Se ha informado que algunos compuestos de molécula pequeña, como el 78c y la apigenina, inhiben la actividad de CD38. El uso de inhibidores de CD38 puede aumentar los niveles de NAD+ y mejorar la disfunción fisiológica relacionada con la edad, como mejorar la función cardíaca y mejorar los trastornos metabólicos.
3. Intervenciones en el estilo de vida: los factores del estilo de vida también influyen significativamente en los niveles de NAD+.
Ejercicio: El ejercicio regular estimula la vía biosintética de NAD+ y aumenta los niveles de NAD+. Tanto el ejercicio aeróbico como el entrenamiento de fuerza pueden aumentar la expresión y actividad de NAMPT en el músculo esquelético, promoviendo la síntesis de NAD+. El ejercicio también puede regular la expresión de genes relacionados con el metabolismo NAD+, mejorar la función mitocondrial y mejorar la capacidad antioxidante celular. En la población de edad avanzada, el ejercicio moderado puede aumentar eficazmente el contenido de NAD+ en los músculos, mejorar la fuerza muscular y la función motora y ralentizar el proceso de envejecimiento.
Restricción dietética: las restricciones dietéticas, como la restricción calórica (CR) y el ayuno intermitente (IF), son ampliamente reconocidas como estrategias efectivas para frenar el envejecimiento. Estos patrones dietéticos ejercen sus efectos antienvejecimiento al regular el metabolismo de NAD+. CR e IF activan proteínas de la familia de las sirtuinas como SIRT1, promoviendo la síntesis y utilización de NAD+. La restricción dietética también puede reducir el estrés oxidativo, mejorar la función metabólica y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad. En experimentos con animales, la restricción calórica a largo plazo puede aumentar significativamente los niveles de NAD+ y extender la vida útil de múltiples especies.
Efectos antienvejecimiento del aumento de los niveles de NAD+
1. Efectos antienvejecimiento en experimentos con animales: Numerosos experimentos con animales han confirmado que el aumento de los niveles de NAD+ puede ralentizar significativamente el proceso de envejecimiento y mejorar la disfunción fisiológica relacionada con la edad.
Función metabólica mejorada: en ratones de edad avanzada, la suplementación con NMN o NR puede mejorar la sensibilidad a la insulina, regular los niveles de glucosa en sangre y mejorar los trastornos del metabolismo de los lípidos. La suplementación con precursores de NAD+ puede aumentar la oxidación de ácidos grasos en el tejido adiposo, reducir la acumulación de grasa y disminuir el riesgo de enfermedades relacionadas con la obesidad. El aumento de los niveles de NAD+ también puede mejorar la función metabólica del hígado, mejorar la capacidad de desintoxicación del hígado de medicamentos y toxinas y mantener la función fisiológica normal del hígado.
Protección de la función cardiovascular: durante el proceso de envejecimiento, el sistema cardiovascular sufre cambios estructurales y funcionales, como hipertrofia miocárdica y reducción de la elasticidad vascular. La suplementación con precursores de NAD+ puede mejorar la función de contracción y relajación cardíaca, reducir la fibrosis miocárdica y mitigar el daño del estrés oxidativo. En modelos animales, la suplementación con NMN o NR puede reducir la presión arterial, mejorar la función endotelial vascular y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. En los modelos de infarto de miocardio, el aumento de los niveles de NAD+ puede promover la supervivencia y reparación de las células del miocardio, reducir el tamaño del infarto y mejorar la función cardíaca.
Efectos neuroprotectores: en modelos de enfermedades neurodegenerativas, el aumento de los niveles de NAD+ demuestra efectos neuroprotectores significativos. Los estudios han demostrado que la suplementación con NMN o NR puede mejorar la función cognitiva, reducir la neuroinflamación y disminuir la agregación de proteínas neurotóxicas. En modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer, la suplementación con precursores de NAD+ puede reducir la producción de β-amiloide, inhibir la fosforilación excesiva de la proteína tau, proteger las neuronas del daño y, por lo tanto, mejorar las capacidades de aprendizaje y memoria.
Vida útil prolongada: en varios organismos modelo, se ha demostrado que el aumento de los niveles de NAD+ prolonga la vida útil. En los nematodos y las moscas de la fruta, el aumento de los niveles de NAD+ mediante manipulación genética o suplementación con precursores de NAD+ puede prolongar significativamente su vida útil. En experimentos con ratones, la suplementación a largo plazo con NMN o NR también mostró una tendencia hacia una mayor esperanza de vida, aunque este efecto puede variar entre diferentes estudios. En general, estos hallazgos indican el impacto positivo del aumento de los niveles de NAD+ en la esperanza de vida.
Conclusión
Como coenzima esencial dentro de las células, NAD+ desempeña un papel indispensable en procesos fisiológicos clave como el metabolismo energético, la reparación del ADN y la modificación postraduccional de proteínas. A medida que aumenta la edad, la disminución de los niveles de NAD+ está estrechamente asociada con el proceso de envejecimiento y la aparición y progresión de diversas enfermedades relacionadas con la edad. Las estrategias para aumentar los niveles de NAD+, como complementar los precursores de NAD+, regular las enzimas metabólicas de NAD+ e intervenciones en el estilo de vida, han demostrado importantes efectos antienvejecimiento en experimentos con animales, incluida una mejor función metabólica, protección de los sistemas cardiovascular y nervioso y una mayor esperanza de vida.
Fuentes
[1] Chubanava S, Treebak J T. El ejercicio regular protege eficazmente contra la disminución asociada al envejecimiento en el contenido de NAD del músculo esquelético [J]. Gerontología experimental, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. El papel del mononucleótido de nicotinamida (NMN) en el antienvejecimiento, la longevidad y su potencial para el tratamiento de enfermedades crónicas [J]. Informes de biología molecular, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Curry A, White D, Cen Y. Reguladores de moléculas pequeñas dirigidos a enzimas biosintéticas NAD(+)[J]. Química medicinal actual, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Yuan Y, Liang B, Liu X, et al. Apuntar a NAD+: ¿es una estrategia común para retrasar el envejecimiento del corazón?[J]. Descubrimiento de muerte celular, 2022,8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) controla la reprogramación circadiana mediante la translocación nuclear PER2 para contrarrestar el envejecimiento [J]. Célula molecular, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Colmillo EF, Hou Y, Lautrup S, et al. El aumento de NAD(+) restaura la mitofagia y limita el envejecimiento acelerado en el síndrome de Werner [J]. Comunicaciones de la naturaleza, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. Metabolismo de NAD: implicaciones en el envejecimiento y la longevidad [J]. Reseñas de investigaciones sobre el envejecimiento, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD (+): un actor importante en la remodelación y el envejecimiento del músculo cardíaco y esquelético [J]. Revista de Fisiología Celular, 2018,233(3):1895-1896.DOI:10.1002/jcp.26014.
Producto disponible únicamenteto (p16, β-Gal asociada al envejecimiento), aumentó la densidad de las células epiteliales apicales y disminuyó la expresión de marcadores de activación de las células epiteliales parietales (colágeno IV, pERK1/2 y actina del músculo liso α). Aunque SS-31 no afectó la densidad de los podocitos, redujo los marcadores de daño de los podocitos (desmina), mejoró la integridad del citoesqueleto (sinaptofisina) y estuvo acompañado de una mayor densidad de células endoteliales glomerulares (CD31). Esto sugiere que el tratamiento a corto plazo con SS-31 también tiene un efecto protector sobre las mitocondrias glomerulares y mejora la estructura glomerular.
