Од Cocer Peptides 
пред 1 месец
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *во стакло*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Управата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Во областа на животните науки, стареењето отсекогаш било главна истражувачка тема. Како што истражувањето на механизмите на стареење продолжува да се продлабочува, улогата на никотинамид аденин динуклеотид (NAD+) во процесот против стареење привлече се поголемо внимание. Како коензим вклучен во бројни клучни физиолошки процеси во клетките, откриено е дека NAD+ е тесно поврзан со процесот на стареење.
Слика 1 Биолошки функции на NAD. NAD ја регулира енергетската рамнотежа, одговорот на стресот и клеточната хомеостаза преку сиртуини, PARPs и разни редокс ензими.
Преглед на физиолошките функции на NAD+
NAD+ е коензим широко присутен во клетките, кој учествува во различни клучни физиолошки процеси. Тој првенствено постои во две форми во клетките: оксидирана форма (NAD+) и редуцирана форма (NADH), која може меѓусебно да се конвертира. Оваа динамична рамнотежа е клучна за одржување на нормалниот клеточен метаболизам и функција.
1. Енергетски метаболизам: NAD+ игра централна улога во клеточното дишење. Во патеките на енергетскиот метаболизам како што се гликолизата, циклусот на трикарбоксилна киселина и оксидативната фосфорилација, NAD+ делува како акцептор на електрони, примајќи електрони ослободени за време на оксидацијата на метаболичките супстрати за да формираат NADH. Последователно, NADH пренесува електрони во митохондријалниот респираторен ланец, каде што оксидативната фосфорилација генерира аденозин трифосфат (ATP), обезбедувајќи енергија за клетката. Овој процес осигурува дека клетките можат постојано да добиваат доволно енергија за одржување на нивните нормални физиолошки активности, како што се растот, делбата и поправката на клетките.
За време на гликолизата, 3-фосфоглицератот пренесува водородни атоми на NAD+ под дејство на 3-фосфоглицерат дехидрогеназа, генерирајќи NADH и 1,3-дифосфоглицерат. Последователно, NADH пренесува електрони до кислород преку респираторниот синџир во митохондриите, на крајот произведувајќи вода и спојувајќи ја синтезата на АТП. Ова укажува дека NAD+ е незаменлива компонента на клеточниот енергетски метаболизам, а промените во неговата концентрација директно влијаат на ефикасноста на производството на енергија.
2. Поправка на ДНК: NAD+ е супстрат за семејството на поли(ADP-рибоза) полимераза (PARP). Откако PARP ќе ги препознае и ќе се поврзе со оштетените ДНК места, користи NAD+ како супстрат за пренос на ADP-рибозни групи на себе или на други протеини, формирајќи поли(ADP-рибоза) (PAR) синџири. Овие PAR синџири можат да регрутираат и активираат серија протеини вклучени во поправка на ДНК, како што се ДНК лигаза и ДНК полимераза, со што се започнува процесот на поправка на ДНК. Кога клетките се изложени на оштетување на ДНК предизвикано од фактори како што се ултравиолетово зрачење или хемикалии, системот PARP-NAD+ брзо реагира на поправка на оштетената ДНК и одржување на геномската стабилност. Доколку нивоата на NAD+ се недоволни, активноста на PARP е инхибирана, што доведува до намален капацитет за поправка на ДНК, зголемена геномска нестабилност и забрзано клеточно стареење и почеток на болеста.
3. Пост-транслациска модификација на протеините: NAD+ исто така учествува во каталитичките реакции на протеините од семејството на сиртуин. Сиртуините се класа на деацетилази зависни од NAD+ кои можат да ги отстранат ацетил модификациите од остатоците од лизин на протеините. Оваа модификација на деацетилација ја регулира активноста, стабилноста и субклеточната локализација на бројни протеини, а со тоа влијае на клеточниот метаболизам, реакциите на стрес, стареењето и другите физиолошки процеси. На пример, SIRT1 може да ја регулира активноста на факторите на транскрипција како што се p53 и FOXO преку модификација на деацетилација, а со тоа влијае на клеточниот циклус, апоптозата и антиоксидативниот стрес процеси. Кога клетките се под стрес, SIRT1 го деацетилира p53 со конзумирање на NAD+, а со тоа ја инхибира транскрипциската активност на p53, намалувајќи ја појавата на апоптоза и зголемувајќи го капацитетот за клеточно преживување.
Промени во нивоата на NAD+ за време на стареењето
Истражувањата покажаа дека со возраста, нивоата на NAD+ постепено се намалуваат во повеќе ткива и клетки на телото. Овој пад е забележан кај различни видови, вклучително и цицачи, нематоди и овошни мушички, што сугерира дека намалените нивоа на NAD+ може да бидат зачуван феномен во процесот на стареење.
1. Специфични промени на ткивото: Степенот и механизмите на намалувањето на нивото на NAD+ со возраста може да варираат во различни ткива. Кај скелетните мускули, стареењето е придружено со намалување на активноста на клучните ензими во биосинтетичкиот пат NAD+, што доведува до намалена синтеза на NAD+. Изразот и активноста на ензимите кои консумираат NAD+ како што е CD38 се зголемуваат, забрзувајќи ја деградацијата на NAD+ и на крајот резултира со значително намалување на нивоата на NAD+ во скелетните мускули. Во црниот дроб, покрај гореспоменатите промени во синтезата и патеките на разградување, стареењето може да влијае и на транспортните процеси на NAD+, што доведува до нерамнотежа во интрацелуларната дистрибуција на NAD+ и дополнително намалување на неговата ефективна концентрација.
2. Асоцијација со болести поврзани со возраста: Намалените нивоа на NAD+ се тесно поврзани со појавата и прогресијата на различни болести поврзани со возраста. Кај кардиоваскуларните заболувања, падот на нивоата на NAD+ на миокардните клетки предизвикани од стареењето доведува до нарушувања на енергетскиот метаболизам, зголемен оксидативен стрес и апоптоза на миокардните клетки, а со тоа ја влошува срцевата дисфункција. Кај невродегенеративните болести како што се Алцхајмеровата болест и Паркинсоновата болест, намалувањето на нивоата на NAD+ на невроните влијае на поправката на ДНК и хомеостазата на протеините, промовирајќи агрегација на невротоксични протеини и смрт на невроните. Метаболичките болести како што е метаболизмот се исто така поврзани со намалени нивоа на NAD+, бидејќи недостатокот на NAD+ ја нарушува секрецијата на инсулин и чувствителноста на инсулин, што доведува до абнормална регулација на гликозата во крвта.
Механизмите со кои намалените нивоа на NAD+ го поттикнуваат стареењето
1. **Нарушувања на енергетскиот метаболизам**: NAD+ игра клучна улога во клеточниот енергетски метаболизам. Како што се зголемува возраста, намалените нивоа на NAD+ доведуваат до нарушени патишта на енергетскиот метаболизам и намалено производство на АТП. Ова не само што влијае на нормалните клеточни физиолошки функции, туку и предизвикува низа компензаторни одговори, како што се прекумерна митохондријална пролиферација и функционални абнормалности. Митохондриите се клеточни моќници; кога NAD+ е недоволен, функцијата на митохондријалниот респираторен синџир е нарушена, што резултира со зголемено производство на реактивни видови кислород (ROS) за време на транспортот на електрони. Прекумерниот ROS може да ја нападне митохондријалната ДНК, протеините и липидите, дополнително нарушувајќи ја структурата и функцијата на митохондриите, создавајќи маѓепсан круг кој го забрзува клеточното стареење.
Слика 2 Предложени механизми за тоа како стареењето влијае на метаболизмот на NAD. Стареењето ја нарушува рамнотежата помеѓу синтезата и деградацијата на NAD, што доведува до намалени нивоа на NAD во различни ткива.
2. Акумулација на оштетување на ДНК: Како супстрат за PARP, намалените нивоа на NAD+ го ослабуваат капацитетот за поправка на ДНК. Кога оштетувањето на ДНК не може ефективно да се поправи навремено, тоа доведува до геномска нестабилност, акумулирање на голем број мутации и хромозомски абнормалности. Овие генетски оштетувања се мешаат во нормалните клеточни физиолошки функции, влијаејќи на клеточната пролиферација, диференцијација и апоптоза, а со тоа го промовираат клеточното стареење. Оштетувањето на ДНК, исто така, ги активира сигналните патишта поврзани со стареењето во клетките, како што се патиштата p53-p21 и p16INK4a-Rb, дополнително поттикнувајќи ја појавата на клеточно стареење.
3. Дисрегулација на сигналните патишта поврзани со стареење: протеините од семејството сиртуин зависни од NAD+ играат клучна улога во регулирањето на сигналните патишта поврзани со стареењето. Како што се намалуваат нивоата на NAD+, активноста на сиртуин е инхибирана, што доведува до намалени модификации на деацетилација на целните протеини надолу. Намалената активност на SIRT1 резултира со p53 да биде во високо ацетилирана состојба, што ја подобрува транскрипциската активност на p53, што доведува до прекин на клеточниот циклус и апоптоза; истовремено, ослабената деацетилација на факторот на транскрипција FOXO од страна на SIRT1 влијае на отпорноста на антиоксидантниот стрес на клетката и метаболичката регулација. Дополнително, промените во активноста на другите членови на семејството на сиртуин, како што се SIRT3 и SIRT6, исто така влијаат на функцијата на митохондриите, геномската стабилност и воспалителните реакции, колективно поттикнувајќи ја прогресијата на клеточното стареење.
Стратегии против стареење за зголемување на нивото на NAD+
Со оглед на блиската врска помеѓу намалените нивоа на NAD+ и стареењето, стратегиите за одложување на стареењето со зголемување на нивоата на NAD+ станаа жариште за истражување.
1. Дополнување на NAD+ прекурсори: Дополнувањето на NAD+ прекурсори е вообичаен метод за зголемување на нивоата на NAD+. Вообичаените прекурсори на NAD+ вклучуваат никотинамид (NAM), никотинамид мононуклеотид (NMN) и никотинамид рибозид (NR). Овие прекурсори може да се конвертираат во NAD+ преку специфични метаболички патишта во клетките, со што се зголемуваат неговите нивоа.
Никотинамид (НАМ): NAM е форма на витамин Б3 кој може да се претвори во никотинамид мононуклеотид (NMN) преку дејство на никотинамид фосфорибосилтрансфераза (NAMPT), кој потоа се користи за синтеза на NAD+. Дополнувањето на високи дози на NAM може да ја инхибира активноста на NAMPT, ограничувајќи ја неговата способност да ги зголеми нивоата на NAD+. Долготрајната употреба на NAM во високи дози може да предизвика несакани ефекти како што се црвенило на кожата, но во соодветни дози, NAM може ефикасно да ги зголеми нивоата на интрацелуларниот NAD+, да го подобри енергетскиот метаболизам и да ги подобри функциите за поправка на ДНК.
Никотинамид мононуклеотид (NMN): NMN е директен претходник во NAD+ биосинтетичкиот пат. Студиите покажаа дека оралниот NMN брзо се апсорбира и се претвора во NAD+, ефикасно зголемувајќи ги нивоата на NAD+ во различни ткива. Во експериментите со животни, дополнувањето на NMN покажа значителни подобрувања во метаболичките нарушувања поврзани со возраста, кардиоваскуларната дисфункција и невродегенеративните болести. На пример, кај постари глувци, суплементацијата на NMN ја подобри локомоторната способност, ја зголеми чувствителноста на инсулин, ги ублажи патолошките промени поврзани со возраста во срцето и ја подобри когнитивната функција. Дополнително, се покажа дека NMN ја промовира митохондријалната биогенеза, ја подобрува митохондријалната функција и го намалува оштетувањето предизвикано од оксидативниот стрес.
Никотинамид рибозид (NR): NR е уште еден ефикасен NAD+ прекурсор кој може да се претвори во NMN преку фосфорилација со никотинамид рибозид киназа (NRK), кој потоа се користи за синтеза на NAD+. Слично на NMN, дополнувањето со NR може да ги зголеми интрацелуларните нивоа на NAD+, да ја подобри метаболичката функција и да го одложи стареењето. Кај постарите глувци, суплементацијата на NR може да ги ремоделира патиштата на метаболизмот и одговорот на стресот, да го подобри капацитетот за врзување на хроматинот на генот на деноноќниот часовник BMAL1, да ги врати митохондријалните респираторни ритами и деноноќната активност и делумно да ја врати физиолошката состојба на постарите глувци на онаа на помладите глувци.
Слика 3 Модел што ја прикажува патеката за спасување NAD+ и конверзија на никотинамид рибозид (NR) во NAD+.
2. Регулација на NAD+ метаболичките ензими:
Активирање на NAD+ синтаза: NAMPT е ензим за ограничување на брзината во NAD+ биосинтетичкиот пат, а зголемената активност може да ја промовира синтезата на NAD+. Утврдено е дека некои природни соединенија, како што се ресвератрол и апигенин, го активираат NAMPT, а со тоа го зголемуваат производството на NAD+. Ресвератролот е полифенолно соединение кое се наоѓа во лушпите од грозје, црвеното вино и други растенија. Може индиректно да го регулира NAMPT изразувањето со активирање на сигналната патека SIRT1-PGC-1α, а со тоа да ги зголеми нивоата на NAD+. Третманот со ресвератрол го подобрува енергетскиот метаболизам, го намалува оштетувањето од оксидативниот стрес и го продолжува животниот век кај постарите глувци.
Инхибиција на ензимите кои консумираат NAD+: ЦД38 е главен ензим што конзумира NAD+ чиј израз и активност се зголемуваат со возраста, забрзувајќи ја деградацијата на NAD+. Инхибирањето на активноста на CD38 ја намалува потрошувачката на NAD+ и ги одржува интрацелуларните нивоа на NAD+. Некои соединенија со мали молекули, како што се 78c и апигенин, се пријавени дека ја инхибираат активноста на CD38. Употребата на CD38 инхибитори може да ги зголеми нивоата на NAD+ и да ја подобри физиолошката дисфункција поврзана со возраста, како што се подобрување на срцевата функција и подобрување на метаболичките нарушувања.
3. Интервенции во начинот на живот: Факторите на животниот стил, исто така, значително влијаат на нивоата на NAD+.
Вежбајте: Редовното вежбање го стимулира биосинтетичкиот пат на NAD+ и ги зголемува нивоата на NAD+. И аеробното вежбање и тренингот за сила може да го зголемат изразот и активноста на NAMPT во скелетните мускули, промовирајќи ја синтезата на NAD+. Вежбањето исто така може да го регулира изразувањето на гените поврзани со метаболизмот NAD+, да ја подобри митохондријалната функција и да го подобри клеточниот антиоксидативен капацитет. Кај постарата популација, умереното вежбање може ефикасно да ја зголеми содржината на NAD+ во мускулите, да ја подобри мускулната сила и моторната функција и да го забави процесот на стареење.
Ограничување во исхраната: Диететските ограничувања, како што се ограничувањето на калории (CR) и интермитентно постење (IF), се широко признати како ефективни стратегии за забавување на стареењето. Овие обрасци на исхрана ги вршат своите анти-старечки ефекти со регулирање на метаболизмот на NAD+. CR и IF ги активираат протеините од семејството на сиртуин, како што е SIRT1, промовирајќи ја синтезата и употребата на NAD+. Ограничувањето во исхраната исто така може да го намали оксидативниот стрес, да ја подобри метаболичката функција и да го намали ризикот од болести поврзани со возраста. Во експериментите со животни, долгорочното ограничување на калориите може значително да ги зголеми нивоата на NAD+ и да го продолжи животниот век на повеќе видови.
Ефекти против стареење од зголемување на нивото на NAD+
1. Ефекти против стареење во експериментите со животни: Бројни експерименти со животни потврдија дека зголемувањето на нивоата на NAD+ може значително да го забави процесот на стареење и да ја подобри физиолошката дисфункција поврзана со возраста.
Подобрена метаболичка функција: Кај постарите глувци, дополнувањето со NMN или NR може да ја подобри чувствителноста на инсулин, да го регулира нивото на гликоза во крвта и да ги подобри нарушувањата на липидниот метаболизам. Додатокот прекурсор на NAD+ може да ја зголеми оксидацијата на масните киселини во масното ткиво, да ја намали акумулацијата на маснотии и да го намали ризикот од болести поврзани со дебелината. Зголемувањето на нивоата на NAD+ исто така може да ја подобри метаболичката функција на црниот дроб, да го подобри капацитетот за детоксикација на црниот дроб за лекови и токсини и да ја одржи нормалната физиолошка функција на црниот дроб.
Заштита на кардиоваскуларната функција: Во текот на процесот на стареење, кардиоваскуларниот систем претрпува структурни и функционални промени, како што се хипертрофија на миокардот и намалена васкуларна еластичност. Дополнувањето со NAD+ прекурсори може да ја подобри функцијата на срцевата контракција и релаксација, да ја намали миокардна фиброза и да го ублажи оштетувањето од оксидативниот стрес. Кај животинските модели, дополнувањето со NMN или NR може да го намали крвниот притисок, да ја подобри васкуларната ендотелијална функција и да го намали ризикот од кардиоваскуларни болести. Во моделите за миокарден инфаркт, зголемувањето на нивоата на NAD+ може да го промовира преживувањето и поправката на миокардните клетки, да ја намали големината на инфарктот и да ја подобри срцевата функција.
Невропротективни ефекти: Кај моделите на невродегенеративни болести, зголемувањето на нивоата на NAD+ покажува значителни невропротективни ефекти. Истражувањата покажаа дека дополнувањето со NMN или NR може да ја подобри когнитивната функција, да ја намали невроинфламацијата и да ја намали агрегацијата на невротоксични протеини. Во моделите на глувци со Алцхајмерова болест, дополнувањето со NAD+ прекурсори може да го намали производството на β-амилоид, да ја инхибира прекумерната фосфорилација на тау протеинот, да ги заштити невроните од оштетување и со тоа да ги подобри способностите за учење и меморија.
Продолжен животен век: Во различни моделски организми, се покажа дека зголемувањето на нивоата на NAD+ го продолжува животниот век. Кај нематодите и овошните мушички, зголемувањето на нивоата на NAD+ преку генетска манипулација или дополнување со NAD+ прекурсори може значително да го продолжи нивниот животен век. Во експериментите со глувци, долгорочното дополнување со NMN или NR, исто така, покажа тренд кон продолжен животен век, иако овој ефект може да варира во различни студии. Генерално, овие наоди укажуваат на позитивното влијание на зголемувањето на нивоата на NAD+ врз животниот век.
Заклучок
Како суштински коензим во клетките, NAD+ игра незаменлива улога во клучните физиолошки процеси како што се енергетскиот метаболизам, поправката на ДНК и пост-транслациската модификација на протеините. Како што се зголемува возраста, падот на нивоата на NAD+ е тесно поврзан со процесот на стареење и појавата и прогресијата на различни болести поврзани со возраста. Стратегиите за зголемување на нивоата на NAD+, како што се дополнување на NAD+ прекурсори, регулирање на NAD+ метаболичките ензими и интервенции во животниот стил, покажаа значителни ефекти против стареење во експериментите со животни, вклучително и подобрување на метаболичката функција, заштита на кардиоваскуларниот и нервниот систем и продолжен животен век.
Извори
[1] Chubanava S, Treebak J T. Редовното вежбање ефикасно штити од падот на содржината на NAD во скелетните мускули поврзан со стареењето[J]. Експериментална геронтологија, 2023,173:112109.DOI:10.1016/j.exger.2023.112109.
[2] Soma M, Lalam S K. Улогата на никотинамид мононуклеотид (NMN) во анти-стареењето, долговечноста и неговиот потенцијал за лекување на хронични состојби [J]. Извештаи за молекуларна биологија, 2022,49(10):9737-9748.DOI:10.1007/s11033-022-07459-1.
[3] Кари A, White D, Cen Y. Регулатори на мали молекули кои ги таргетираат NAD(+) биосинтетичките ензими[J]. Тековна медицинска хемија, 2022,29(10):1718-1738.DOI:10.2174/0929867328666210531144629.
[4] Јуан И, Лианг Б, Лиу Х и др. Таргетирање на NAD+: дали е вообичаена стратегија за одложување на стареењето на срцето?[J]. Откривање на клеточна смрт, 2022 година, 8. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:248393418
[5] Levine DC, Hong H, Weidemann BJ, et al. NAD(+) го контролира деноноќното репрограмирање преку PER2 нуклеарна транслокација за да се спротивстави на стареењето[J]. Molecular Cell, 2020,78(5):835-849.DOI:10.1016/j.molcel.2020.04.010.
[6] Fang EF, Hou Y, Lautrup S, et al. Зголемувањето на NAD(+) ја обновува митофагијата и го ограничува забрзаното стареење кај Вернеровиот синдром[J]. Nature Communications, 2019,10(1):5284.DOI:10.1038/s41467-019-13172-8.
[7] Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. NAD метаболизам: Импликации во стареењето и долговечноста [J]. Прегледи за истражување на стареење, 2018,47:1-17.DOI:10.1016/j.arr.2018.05.006.
[8] Chaturvedi P, Tyagi S C. NAD(+): Голем играч во ремоделирање и стареење на срцевите и скелетните мускули [J]. Весник за клеточна физиологија, 2018, 233 (3): 1895-1896. DOI: 10.1002/jcp.26014.
Производ достапен само за истражувачка употреба:
