Retatrutid (GLP-3) 10 mg

▎ Estructura GLP-3

▎ Antecedents moleculars

El GLP-3 (LY3437943) és un pèptid en investigació descrit com a triple agonista del receptor al receptor del pèptid-1 semblant al glucagó (GLP-1R), al receptor polipeptídic insulinotròpic depenent de la glucosa (GIPR) i al receptor del glucagó (GCGR).[1,2]

Fig1. Representació esquemàtica de les tres vies del receptor discutides per a GLP-3 a la revisió citada.[1]

Progrés de la recerca

Coskun, Tamer i els seus col·legues van estudiar GLP-3 en ratolins d'obesitat induïda per la dieta (DIO) C57/Bl6. Els autors van informar de canvis dependents de la dosi en el pes corporal, la ingesta de calories, la composició corporal, la glucosa en sang, la insulina, l'ALT i els triglicèrids hepàtics. Es van utilitzar experiments addicionals en el mateix estudi per examinar la contribució de la senyalització GCGR, GIPR i GLP-1R a les respostes preclíniques observades.[2]

Fig2. Pes corporal, ingesta de calories, composició corporal i punts finals metabòlics reportats per a LY3437943 en ratolins obesos induïts per la dieta.[2]

Els ratolins obesos induïts per la dieta van rebre dosis ascendents una vegada al dia (QD) de LY3437943 durant 21 dies en l'estudi citat.

(A) Canvi en el percentatge de pes corporal al llarg del temps.

(B) Ingesta de calories acumulada al llarg del temps.

(C – F) Canvi de composició corporal en grams al final de l'estudi: pes corporal (C), massa grassa (D), massa magra (E) i relació magra/massa greix (F).

(G – J) Paràmetres de salut metabòlica al final de l'estudi: glucosa en sang (G), insulina (H), ALT (I) i triglicèrids hepàtics (J).

(K) Comparació de LY3437943 amb GLP-2 a la dosi especificada per l'estudi per al canvi percentual del pes corporal al llarg del temps.

(L) Comparació de LY3437943 amb GLP-2 a la dosi especificada per l'estudi per a la ingesta de calories al llarg del temps.

Les dades s'expressen com a mitjana ± SEM amb n = 6 (A – L). L'anàlisi estadística a (C) - (K) es va fer mitjançant ANOVA unidireccional versus vehicle, amb significació definida a p <0, 05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 versus vehicle, p < 0,05 versus GLP-2. ALT, alanina aminotransferasa; LY, LY3437943; SEM, error estàndard de la mitjana.+

Li, Wenzhuo, et al. va utilitzar la microscòpia crioelectrònica per examinar GLP-3 unit a GLP-1R, GIPR i GCGR. Els autors van informar que la regió N-terminal del pèptid interacciona amb la butxaca d'unió transmembrana del receptor, mentre que la regió C-terminal contribueix a les interaccions amb les regions del receptor extracel·lular. L'estudi va identificar contactes conservats i específics del receptor entre els tres complexos de receptors.[3]

Joachim Neumann i els seus col·legues van examinar el GLP-3 en preparats aïllats de l'auricular dret humà obtinguts durant la cirurgia cardíaca. Els autors van informar de canvis depenents de la concentració i del temps en la força de la contracció i van utilitzar antagonistes del receptor per investigar la implicació de GCGR, GIPR i GLP-1R. Van proposar un mecanisme de senyalització relacionat amb cAMP sota les condicions d'aquest estudi ex vivo.[4]

Coskun et al. també va informar estudis no clínics de seguretat cardiovascular en micos cynomolgus. En un estudi d'una sola dosi, la freqüència cardíaca va ser més alta que els controls concurrents després de l'exposició a LY3437943, i la dosi d'estudi més gran va produir el major augment. En un estudi de dosis repetides de sis mesos, es van observar freqüències cardíaques més altes durant la fase de dosificació i es van descriure com a dependents de la dosi; També es van informar de canvis en la pressió arterial sistòlica i diastòlica.[2] Aquestes observacions es van generar en condicions d'estudi de primats no humans.

Limitacions de la recerca

Els models animals proporcionen informació en condicions experimentals definides, però no poden reproduir completament la complexitat de la fisiologia humana. Les diferències en la biologia del receptor, l'adaptació neuroendocrina, la durada de l'exposició i la senyalització aigües avall poden afectar la traducció entre espècies. Per tant, les troballes dels assajos de receptors, estudis estructurals, teixit humà aïllat i models animals s'han d'interpretar dins del model utilitzat i no s'han de tractar com una prova de seguretat o eficàcia clínica.[2,4-6]

COCER Peptides proporciona GLP-3 únicament per a ús en investigació de laboratori i no per a ús humà o veterinari. El material d'aquesta pàgina resumeix les troballes informades a la literatura de tercers citada i no fa afirmacions sobre l'eficàcia clínica, la seguretat, el diagnòstic, el tractament, la prevenció o un altre ús humà.

▎ Cites rellevants

[1] KAUR M, MISRA S. Una revisió d'un fàrmac en recerca GLP-3, un nou agent agonista triple per al tractament de l'obesitat [J]. Revista Europea de Farmacologia Clínica, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, un nou agonista del receptor triple de glucagó, GIP i GLP-1 per al control glucèmic i la pèrdua de pes: del descobriment a la prova clínica del concepte [J]. Cell Diabetes, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Coneixements estructurals sobre el triple agonisme a GLP-1R, GIPR i GCGR manifestat per GLP-3 [J]. Cell Discovery, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. Efectes inotròpics de GLP-3 en preparacions auriculars humanes aïllades [J]. Arxius de Farmacologia de Naunyn-Schmiedeberg, 2026,399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Models de mamífers de diabetis mellitus, amb un focus en la diabetis mellitus tipus 2[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023,19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X, et al. Perspectiva sobre l'ús de primats no humans en la investigació d'Exposome [J]. Ecotoxicologia i seguretat ambiental, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

TOTS ELS PRODUCTES, ARTICLES, MATERIALS TÈCNICS, DESCRIPCIONS DE PRODUCTES I ALTRA INFORMACIÓ PROPORCIONADA EN AQUEST LLOC WEB ESTAN DESTINATS ÚNICAMENT PER A FINS LEGÍTIM DE RECERCA DE LABORATORI, INFORMACIÓ I EDUCACIÓ. 

Els productes oferts per Cocer Peptides estan destinats exclusivament a la investigació in vitro i de laboratori i NO estan destinats a ús humà o veterinari, consum humà, ús clínic, ús diagnòstic, ús terapèutic, compostatge, autoadministració, injecció o qualsevol altra forma d'administració a humans o animals. Aquests productes no estan pensats per diagnosticar, tractar, curar, mitigar o prevenir cap malaltia o afecció mèdica, ni tampoc tenen la intenció d'afectar l'estructura o funció del cos humà o animal. Llevat que s'indiqui expressament el contrari, els productes oferts en aquest lloc web no han estat avaluats ni aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA per a ús humà o veterinari. Qualsevol referència a estudis publicats, vies bioquímiques, mecanismes moleculars o troballes experimentals es proporciona únicament amb finalitats de discussió científica i recerca i no constitueix consell mèdic, afirmacions terapèutiques, orientació de dosificació o instruccions d'ús. Els compradors són els únics responsables d'assegurar-se que tots els productes s'adquireixen, manipulen, emmagatzemen, utilitzen i s'eliminen d'acord amb les lleis, regulacions, requisits institucionals i estàndards de seguretat de laboratori aplicables.