Retatrutida (GLP-3) 10 mg

▎ Estrutura GLP-3

▎ Fundo molecular

GLP-3 (LY3437943) é um peptídeo experimental descrito como um agonista de receptor triplo no receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1R), no receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) e no receptor de glucagon (GCGR).[1,2]

Figura 1. Representação esquemática das três vias receptoras discutidas para o GLP-3 na revisão citada.[1]

Progresso da pesquisa

Coskun, Tamer e colegas estudaram o GLP-3 em camundongos C57/Bl6 com obesidade induzida por dieta (DIO). Os autores relataram alterações dependentes da dose no peso corporal, ingestão de calorias, composição corporal, glicemia, insulina, ALT e triglicerídeos hepáticos. Experimentos adicionais no mesmo estudo foram usados ​​para examinar a contribuição da sinalização GCGR, GIPR e GLP-1R para as respostas pré-clínicas observadas.[2]

Figura 2. Peso corporal, ingestão calórica, composição corporal e desfechos metabólicos relatados para LY3437943 em camundongos obesos induzidos por dieta.[2]

Camundongos obesos induzidos por dieta receberam doses crescentes uma vez ao dia (QD) de LY3437943 por 21 dias no estudo citado.

(A) Mudança na porcentagem do peso corporal ao longo do tempo.

(B) Ingestão cumulativa de calorias ao longo do tempo.

(C – F) Alteração da composição corporal em gramas ao final do estudo: peso corporal (C), massa gorda (D), massa magra (E) e relação massa magra/gorda (F).

(G – J) Parâmetros de saúde metabólica no final do estudo: glicemia (G), insulina (H), ALT (I) e triglicerídeos hepáticos (J).

(K) Comparação de LY3437943 com GLP-2 na dose especificada pelo estudo para alteração percentual no peso corporal ao longo do tempo.

(L) Comparação de LY3437943 com GLP-2 na dose especificada pelo estudo para ingestão de calorias ao longo do tempo.

Os dados são expressos como média ± SEM com n = 6 (A – L). A análise estatística em (C) – (K) foi feita utilizando ANOVA unidirecional versus veículo, com significância definida em p < 0,05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 versus veículo, p < 0,05 versus GLP-2. ALT, alanina aminotransferase; LY, LY3437943; SEM, erro padrão da média.+

Li, Wenzhuo, et al. usaram microscopia crioeletrônica para examinar o GLP-3 ligado ao GLP-1R, GIPR e GCGR. Os autores relataram que a região N-terminal do peptídeo interage com a bolsa de ligação transmembrana do receptor, enquanto a região C-terminal contribui para interações com regiões receptoras extracelulares. O estudo identificou contatos conservados e específicos do receptor nos três complexos receptores.[3]

Joachim Neumann e colegas examinaram o GLP-3 em preparações isoladas do átrio direito humano obtidas durante cirurgia cardíaca. Os autores relataram mudanças na força de contração dependentes da concentração e do tempo e usaram antagonistas de receptores para investigar o envolvimento de GCGR, GIPR e GLP-1R. Eles propuseram um mecanismo de sinalização relacionado ao AMPc nas condições deste estudo ex vivo.[4]

Coskun et al. também relataram estudos não clínicos de segurança cardiovascular em macacos cynomolgus. Num estudo de dose única, a frequência cardíaca foi mais elevada do que os controlos simultâneos após a exposição ao LY3437943, com a dose maior do estudo a produzir o maior aumento. Num estudo de dose repetida de seis meses, foram observadas frequências cardíacas mais elevadas durante a fase de dosagem e foram descritas como dependentes da dose; alterações na pressão arterial sistólica e diastólica também foram relatadas.[2] Estas observações foram geradas em condições de estudo com primatas não humanos.

Limitações de pesquisa

Os modelos animais fornecem informações sob condições experimentais definidas, mas não conseguem reproduzir totalmente a complexidade da fisiologia humana. Diferenças na biologia do receptor, na adaptação neuroendócrina, na duração da exposição e na sinalização a jusante podem afetar a tradução entre as espécies. Os resultados de ensaios de receptores, estudos estruturais, tecidos humanos isolados e modelos animais devem, portanto, ser interpretados dentro do modelo utilizado e não devem ser tratados como evidência de segurança ou eficácia clínica.[2,4-6]

COCER Peptides fornece GLP-3 apenas para uso em pesquisas laboratoriais e não para uso humano ou veterinário. O material nesta página resume as descobertas relatadas na literatura de terceiros citada e não faz reivindicações relativas à eficácia clínica, segurança, diagnóstico, tratamento, prevenção ou outro uso humano.

▎ Citações relevantes

[1] KAUR M, MISRA S. Uma revisão de um medicamento experimental GLP-3, um novo agente agonista triplo para o tratamento da obesidade[J]. Jornal Europeu de Farmacologia Clínica, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, um novo agonista triplo do receptor de glucagon, GIP e GLP-1 para controle glicêmico e perda de peso: da descoberta à prova clínica de conceito [J]. Diabetes Celular, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Insights estruturais sobre o triplo agonismo em GLP-1R, GIPR e GCGR manifestado por GLP-3[J]. Descoberta celular, 2024,10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. Efeitos inotrópicos do GLP-3 em preparações atriais humanas isoladas[J]. Arquivos de Farmacologia de Naunyn-Schmiedeberg, 2026.399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Modelos de diabetes mellitus em mamíferos, com foco no diabetes mellitus tipo 2[J]. Nature Reviews Endocrinologia, 2023,19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X, et al. Perspectiva sobre o uso de primatas não humanos na pesquisa do Exposome[J]. Ecotoxicologia e Segurança Ambiental, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

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