Retatrutid (GLP-3) 10 mg

▎ Struktura GLP-3

▎ Tło molekularne

GLP-3 (LY3437943) to badany peptyd opisany jako potrójny agonista receptora receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R), zależnego od glukozy receptora polipeptydu insulinotropowego (GIPR) i receptora glukagonu (GCGR).[1,2]

Ryc. 1. Schematyczne przedstawienie trzech szlaków receptorowych omówionych dla GLP-3 w cytowanym przeglądzie.[1]

Postęp badań

Coskun, Tamer i współpracownicy badali GLP-3 u myszy z otyłością wywołaną dietą (DIO) C57/Bl6. Autorzy opisali zależne od dawki zmiany masy ciała, spożycia kalorii, składu ciała, poziomu glukozy we krwi, insuliny, ALT i trójglicerydów w wątrobie. Dodatkowe eksperymenty w tym samym badaniu wykorzystano do zbadania udziału sygnalizacji GCGR, GIPR i GLP-1R w obserwowanych odpowiedziach przedklinicznych.[2]

Ryc.2. Masa ciała, spożycie kalorii, skład ciała i metaboliczne punkty końcowe zgłoszone dla LY3437943 u otyłych myszy wywołanych dietą.[2]

W cytowanym badaniu otyłe myszy indukowane dietą otrzymywały raz dziennie (QD) rosnące dawki LY3437943 przez 21 dni.

(A) Zmiana procentowej masy ciała w czasie.

(B) Skumulowane spożycie kalorii w czasie.

(C – F) Zmiana składu ciała w gramach na koniec badania: masa ciała (C), masa tłuszczowa (D), masa beztłuszczowa (E) i stosunek masy beztłuszczowej do masy tłuszczowej (F).

(G – J) Parametry metaboliczne na koniec badania: poziom glukozy we krwi (G), insulina (H), ALT (I) i trójglicerydy wątrobowe (J).

(K) Porównanie LY3437943 z GLP-2 w dawce określonej w badaniu pod kątem procentowej zmiany masy ciała w czasie.

(L) Porównanie LY3437943 z GLP-2 przy dawce określonej w badaniu pod względem spożycia kalorii w czasie.

Dane wyrażono jako średnią ± SEM przy n = 6 (A – L). Analizę statystyczną w (C) – (K) przeprowadzono przy użyciu jednoczynnikowej analizy ANOVA względem nośnika, z istotnością zdefiniowaną przy p < 0,05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 w porównaniu z nośnikiem, p < 0,05 w porównaniu z GLP-2. ALT, aminotransferaza alaninowa; LY, LY3437943; SEM, błąd standardowy średniej.+

Li, Wenzhuo i in. zastosował mikroskopię krioelektronową do zbadania GLP-3 związanego z GLP-1R, GIPR i GCGR. Autorzy podali, że region N-końcowy peptydu oddziałuje z transbłonową kieszenią wiążącą receptora, podczas gdy region C-końcowy uczestniczy w oddziaływaniach z zewnątrzkomórkowymi regionami receptora. W badaniu zidentyfikowano zarówno kontakty konserwatywne, jak i specyficzne dla receptora w obrębie trzech kompleksów receptorowych.[3]

Joachim Neumann i współpracownicy badali GLP-3 w wyizolowanych preparatach prawego przedsionka ludzkiego, uzyskanych podczas operacji kardiochirurgicznej. Autorzy opisali zależne od stężenia i czasu zmiany siły skurczu i wykorzystali antagonistów receptorów do zbadania udziału GCGR, GIPR i GLP-1R. Zaproponowali mechanizm sygnalizacyjny związany z cAMP w warunkach tego badania ex vivo.[4]

Coskun i in. zgłosili także niekliniczne badania bezpieczeństwa stosowania leku ze strony układu sercowo-naczyniowego na małpach cynomolgus. W badaniu z podaniem pojedynczej dawki częstość akcji serca była wyższa niż w grupie kontrolnej po ekspozycji na LY3437943, przy czym większa dawka badana powodowała większy wzrost. W sześciomiesięcznym badaniu z użyciem dawki powtarzanej zaobserwowano wyższą częstość akcji serca w fazie dawkowania, którą opisano jako zależną od dawki; odnotowano również zmiany w skurczowym i rozkurczowym ciśnieniu krwi.[2] Obserwacje te uzyskano w warunkach badania na naczelnych innych niż ludzie.

Ograniczenia badawcze

Modele zwierzęce dostarczają informacji w określonych warunkach eksperymentalnych, ale nie są w stanie w pełni odtworzyć złożoności ludzkiej fizjologii. Różnice w biologii receptorów, adaptacji neuroendokrynnej, czasie trwania ekspozycji i dalszej sygnalizacji mogą wpływać na translację między gatunkami. Wyniki testów receptorowych, badań strukturalnych, wyizolowanej tkanki ludzkiej i modeli zwierzęcych należy zatem interpretować w ramach zastosowanego modelu i nie należy ich traktować jako dowodu bezpieczeństwa klinicznego lub skuteczności.[2,4-6].

COCER Peptides dostarcza GLP-3 wyłącznie do użytku w badaniach laboratoryjnych, a nie do użytku u ludzi lub weterynarii. Materiał na tej stronie podsumowuje ustalenia zgłoszone w cytowanej literaturze stron trzecich i nie zawiera żadnych twierdzeń dotyczących skuteczności klinicznej, bezpieczeństwa, diagnozy, leczenia, zapobiegania lub innego zastosowania u ludzi.

▎ Odpowiednie cytaty

[1] KAUR M, MISRA S. Przegląd badanego leku GLP-3, nowego potrójnego agonisty w leczeniu otyłości [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024, 80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC i in. LY3437943, nowy potrójny agonista receptorów glukagonu, GIP i GLP-1 do kontroli glikemii i utraty wagi: od odkrycia do klinicznego potwierdzenia koncepcji [J]. Cukrzyca komórkowa, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z i in. Strukturalny wgląd w potrójny agonizm GLP-1R, GIPR i GCGR przejawiany przez GLP-3[J]. Odkrycie komórek, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B i in. Inotropowe działanie GLP-3 w izolowanych preparatach ludzkich przedsionków [J]. Archives of Pharmacology Naunyn-Schmiedeberga, 2026,399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Ssacze modele cukrzycy, ze szczególnym uwzględnieniem cukrzycy typu 2 [J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023, 19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X i in. Perspektywa wykorzystania naczelnych innych niż ludzie w badaniach Exposome [J]. Ekotoksykologia i bezpieczeństwo środowiska, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

WSZYSTKIE PRODUKTY, ARTYKUŁY, MATERIAŁY TECHNICZNE, OPISY PRODUKTÓW I INNE INFORMACJE PODANE NA TEJ STRONIE SĄ PRZEZNACZONE WYŁĄCZNIE DO UZASADNIONYCH BADAŃ LABORATORYJNYCH, CELÓW INFORMACYJNYCH I EDUKACYJNYCH. 

Produkty oferowane przez Cocer Peptides są przeznaczone wyłącznie do badań in vitro i laboratoryjnych i NIE są przeznaczone do użytku przez ludzi lub weterynarii, spożycia przez ludzi, zastosowań klinicznych, zastosowań diagnostycznych, zastosowań terapeutycznych, łączenia, samodzielnego podawania, wstrzykiwania ani jakiejkolwiek innej formy podawania ludziom lub zwierzętom. Produkty te nie są przeznaczone do diagnozowania, leczenia, łagodzenia lub zapobiegania jakiejkolwiek chorobie lub schorzeniu, ani nie mają na celu wpływania na strukturę lub funkcję organizmu ludzkiego lub zwierzęcego. O ile wyraźnie nie określono inaczej, produkty oferowane na tej stronie internetowej nie zostały ocenione ani zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania u ludzi lub weterynarii. Wszelkie odniesienia do opublikowanych badań, szlaków biochemicznych, mechanizmów molekularnych lub wyników eksperymentów służą wyłącznie celom dyskusji naukowej i badań i nie stanowią porady lekarskiej, oświadczeń terapeutycznych, wskazówek dotyczących dawkowania ani instrukcji stosowania. Nabywcy ponoszą wyłączną odpowiedzialność za zapewnienie, że wszystkie produkty są nabywane, obsługiwane, przechowywane, używane i usuwane zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa, regulacjami, wymogami instytucjonalnymi i laboratoryjnymi normami bezpieczeństwa.