Retatrutide (GLP-3) 10 mg

▎ Struttura GLP-3

▎ Sfondo molecolare

GLP-3 (LY3437943) è un peptide sperimentale descritto come un triplo agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R), del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR) e del recettore del glucagone (GCGR).[1,2]

Fig1. Rappresentazione schematica delle tre vie recettoriali discusse per il GLP-3 nella revisione citata.[1]

Progresso della ricerca

Coskun, Tamer e colleghi hanno studiato il GLP-3 nei topi C57/Bl6 con obesità indotta dalla dieta (DIO). Gli autori hanno riportato variazioni dose-dipendenti del peso corporeo, dell’apporto calorico, della composizione corporea, della glicemia, dell’insulina, dell’ALT e dei trigliceridi epatici. Ulteriori esperimenti nello stesso studio sono stati utilizzati per esaminare il contributo della segnalazione GCGR, GIPR e GLP-1R alle risposte precliniche osservate.[2]

Fig2. Peso corporeo, apporto calorico, composizione corporea ed endpoint metabolici riportati per LY3437943 nei topi obesi indotti dalla dieta.[2]

Nello studio citato, topi obesi indotti dalla dieta hanno ricevuto dosi crescenti una volta al giorno (QD) di LY3437943 per 21 giorni.

(A) Variazione della percentuale del peso corporeo nel tempo.

(B) Apporto calorico cumulativo nel tempo.

(C – F) Variazione della composizione corporea in grammi alla fine dello studio: peso corporeo (C), massa grassa (D), massa magra (E) e rapporto massa magra/grassa (F).

(G – J) Parametri di salute metabolica alla fine dello studio: glicemia (G), insulina (H), ALT (I) e trigliceridi epatici (J).

(K) Confronto di LY3437943 con GLP-2 alla dose specificata nello studio per la variazione percentuale del peso corporeo nel tempo.

(L) Confronto di LY3437943 con GLP-2 alla dose specificata dallo studio per l'apporto calorico nel tempo.

I dati sono espressi come media ± SEM con n = 6 (A – L). L'analisi statistica in (C) – (K) è stata effettuata utilizzando ANOVA unidirezionale rispetto al veicolo, con significatività definita p <0,05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 rispetto al veicolo, p < 0,05 rispetto al GLP-2. ALT, alanina aminotransferasi; LY, LY3437943; SEM, errore standard della media.+

Li, Wenzhuo et al. hanno utilizzato la microscopia crioelettronica per esaminare il GLP-3 legato a GLP-1R, GIPR e GCGR. Gli autori hanno riferito che la regione N-terminale del peptide interagisce con la tasca di legame transmembrana del recettore, mentre la regione C-terminale contribuisce alle interazioni con le regioni del recettore extracellulare. Lo studio ha identificato sia i contatti conservati che quelli specifici del recettore attraverso i tre complessi recettoriali.[3]

Joachim Neumann e colleghi hanno esaminato il GLP-3 in preparati isolati dell'atrio destro umano ottenuti durante un intervento di chirurgia cardiaca. Gli autori hanno riportato cambiamenti dipendenti dalla concentrazione e dal tempo nella forza di contrazione e hanno utilizzato antagonisti dei recettori per studiare il coinvolgimento di GCGR, GIPR e GLP-1R. Hanno proposto un meccanismo di segnalazione correlato al cAMP nelle condizioni di questo studio ex vivo.[4]

Coskun et al. hanno anche riportato studi preclinici sulla sicurezza cardiovascolare nelle scimmie cynomolgus. In uno studio a dose singola, la frequenza cardiaca era più elevata rispetto ai controlli concomitanti dopo l’esposizione a LY3437943, con la dose maggiore in studio che produceva l’aumento maggiore. In uno studio a dosi ripetute della durata di sei mesi, sono state osservate frequenze cardiache più elevate durante la fase di dosaggio e sono state descritte come dose-dipendenti; sono stati segnalati anche cambiamenti nella pressione arteriosa sistolica e diastolica.[2] Queste osservazioni sono state generate in condizioni di studio sui primati non umani.

Limitazioni della ricerca

I modelli animali forniscono informazioni in condizioni sperimentali definite ma non possono riprodurre completamente la complessità della fisiologia umana. Le differenze nella biologia dei recettori, nell’adattamento neuroendocrino, nella durata dell’esposizione e nella segnalazione a valle possono influenzare la traduzione tra le specie. I risultati provenienti da analisi dei recettori, studi strutturali, tessuti umani isolati e modelli animali dovrebbero pertanto essere interpretati all'interno del modello utilizzato e non dovrebbero essere trattati come prova di sicurezza o efficacia clinica.[2,4-6]

COCER Peptides fornisce GLP-3 esclusivamente per uso di ricerca di laboratorio e non per uso umano o veterinario. Il materiale in questa pagina riassume i risultati riportati nella letteratura di terze parti citata e non fa affermazioni relative all'efficacia clinica, alla sicurezza, alla diagnosi, al trattamento, alla prevenzione o ad altro uso umano.

▎ Citazioni rilevanti

[1] KAUR M, MISRA S. Una revisione di un farmaco sperimentale GLP-3, un nuovo agente triplo agonista per il trattamento dell'obesità[J]. Giornale europeo di farmacologia clinica, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, un nuovo agonista dei recettori del triplo glucagone, GIP e GLP-1 per il controllo glicemico e la perdita di peso: dalla scoperta alla prova clinica del concetto[J]. Diabete cellulare, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Approfondimenti strutturali sul triplo agonismo di GLP-1R, GIPR e GCGR manifestato da GLP-3[J]. Cell Discovery, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. Effetti inotropi del GLP-3 in preparazioni atriali umane isolate[J]. Archivi di farmacologia di Naunyn-Schmiedeberg, 2026,399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Modelli di diabete mellito nei mammiferi, con particolare attenzione al diabete mellito di tipo 2[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023,19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X et al. Prospettiva sull'utilizzo di primati non umani nella ricerca sugli Exposomi[J]. Ecotossicologia e sicurezza ambientale, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

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