Retatrutid (GLP-3) 10 mg

▎ GLP-3-Struktur

▎ Molekularer Hintergrund

GLP-3 (LY3437943) ist ein Prüfpeptid, das als dreifacher Rezeptoragonist am Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R), am glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptor (GIPR) und am Glucagonrezeptor (GCGR) beschrieben wird.[1,2]

Abb. 1. Schematische Darstellung der drei Rezeptorwege, die in der zitierten Übersicht für GLP-3 diskutiert werden.[1]

Forschungsfortschritt

Coskun, Tamer und Kollegen untersuchten GLP-3 in C57/Bl6-Mäusen mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit (DIO). Die Autoren berichteten über dosisabhängige Veränderungen des Körpergewichts, der Kalorienaufnahme, der Körperzusammensetzung, des Blutzuckers, des Insulins, der ALT und der Lebertriglyceride. Zusätzliche Experimente in derselben Studie wurden verwendet, um den Beitrag der GCGR-, GIPR- und GLP-1R-Signalübertragung zu den beobachteten präklinischen Reaktionen zu untersuchen.[2]

Abb. 2. Körpergewicht, Kalorienaufnahme, Körperzusammensetzung und metabolische Endpunkte wurden für LY3437943 bei ernährungsbedingt fettleibigen Mäusen berichtet.[2]

In der zitierten Studie erhielten ernährungsbedingt fettleibige Mäuse 21 Tage lang einmal täglich (QD) aufsteigende Dosen von LY3437943.

(A) Veränderung des prozentualen Körpergewichts im Laufe der Zeit.

(B) Kumulierte Kalorienaufnahme im Zeitverlauf.

(C – F) Veränderung der Körperzusammensetzung in Gramm am Ende der Studie: Körpergewicht (C), Fettmasse (D), Muskelmasse (E) und Verhältnis von Magermasse zu Fettmasse (F).

(G – J) Stoffwechselgesundheitsparameter am Ende der Studie: Blutzucker (G), Insulin (H), ALT (I) und Lebertriglyceride (J).

(K) Vergleich von LY3437943 mit GLP-2 bei der in der Studie angegebenen Dosis hinsichtlich der prozentualen Veränderung des Körpergewichts im Laufe der Zeit.

(L) Vergleich von LY3437943 mit GLP-2 bei der in der Studie angegebenen Dosis für die Kalorienaufnahme im Zeitverlauf.

Die Daten werden als Mittelwert ± SEM mit n = 6 (A – L) ausgedrückt. Die statistische Analyse in (C) – (K) wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA gegenüber dem Vehikel durchgeführt, wobei die Signifikanz bei p < 0,05 definiert war. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 gegenüber Fahrzeug, p < 0,05 gegenüber GLP-2. ALT, Alanin-Aminotransferase; LY, LY3437943; SEM, Standardfehler des Mittelwerts.+

Li, Wenzhuo et al. verwendeten Kryo-Elektronenmikroskopie, um GLP-3 zu untersuchen, das an GLP-1R, GIPR und GCGR gebunden war. Die Autoren berichteten, dass die N-terminale Region des Peptids mit der Rezeptor-Transmembran-Bindungstasche interagiert, während die C-terminale Region zu Interaktionen mit extrazellulären Rezeptorregionen beiträgt. Die Studie identifizierte sowohl konservierte als auch rezeptorspezifische Kontakte zwischen den drei Rezeptorkomplexen.[3]

Joachim Neumann und Kollegen untersuchten GLP-3 in isolierten menschlichen rechten Vorhofpräparaten, die während einer Herzoperation gewonnen wurden. Die Autoren berichteten über konzentrations- und zeitabhängige Veränderungen der Kontraktionskraft und verwendeten Rezeptorantagonisten, um die Beteiligung von GCGR, GIPR und GLP-1R zu untersuchen. Unter den Bedingungen dieser Ex-vivo-Studie schlugen sie einen cAMP-bezogenen Signalmechanismus vor.[4]

Coskun et al. berichteten auch über nichtklinische kardiovaskuläre Sicherheitsstudien an Javaneraffen. In einer Einzeldosisstudie war die Herzfrequenz nach LY3437943-Exposition höher als bei gleichzeitigen Kontrollen, wobei die höhere Studiendosis den stärkeren Anstieg verursachte. In einer sechsmonatigen Studie mit wiederholter Gabe wurden während der Dosierungsphase höhere Herzfrequenzen beobachtet, die als dosisabhängig beschrieben wurden; Es wurde auch über Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks berichtet.[2] Diese Beobachtungen wurden unter nichtmenschlichen Primatenstudienbedingungen generiert.

Forschungsbeschränkungen

Tiermodelle liefern Informationen unter definierten Versuchsbedingungen, können jedoch die Komplexität der menschlichen Physiologie nicht vollständig abbilden. Unterschiede in der Rezeptorbiologie, der neuroendokrinen Anpassung, der Expositionsdauer und der nachgeschalteten Signalübertragung können die Translation zwischen den Arten beeinflussen. Ergebnisse aus Rezeptortests, Strukturstudien, isoliertem menschlichem Gewebe und Tiermodellen sollten daher im Rahmen des verwendeten Modells interpretiert werden und nicht als Beweis für die klinische Sicherheit oder Wirksamkeit gewertet werden.[2,4-6]

COCER Peptides stellt GLP-3 ausschließlich für Laborforschungszwecke und nicht für den menschlichen oder veterinärmedizinischen Gebrauch bereit. Das Material auf dieser Seite fasst die in der zitierten Literatur Dritter gemeldeten Ergebnisse zusammen und erhebt keinen Anspruch auf klinische Wirksamkeit, Sicherheit, Diagnose, Behandlung, Prävention oder andere menschliche Verwendung.

▎ Relevante Zitate

[1] KAUR M, MISRA S. Eine Übersicht über ein Prüfpräparat GLP-3, einen neuartigen Dreifachagonisten zur Behandlung von Fettleibigkeit[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, ein neuartiger dreifacher Glucagon-, GIP- und GLP-1-Rezeptoragonist zur Blutzuckerkontrolle und Gewichtsabnahme: Von der Entdeckung bis zum klinischen Proof of Concept[J]. Zelldiabetes, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Strukturelle Einblicke in den durch GLP-3[J] manifestierten dreifachen Agonismus an GLP-1R, GIPR und GCGR. Zellentdeckung, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. Inotrope Wirkungen von GLP-3 in isolierten menschlichen Vorhofpräparaten[J]. Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Pharmakologie, 2026,399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Säugetiermodelle von Diabetes mellitus, mit Schwerpunkt auf Typ-2-Diabetes mellitus[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023,19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X, et al. Perspektive zur Verwendung nichtmenschlicher Primaten in der Exposomenforschung[J]. Ökotoxikologie und Umweltsicherheit, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

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