Retatrutid (GLP-3) 10 մգ

▎ GLP-3 կառուցվածք

▎ Մոլեկուլային նախապատմություն

GLP-3 (LY3437943) հետազոտական ​​պեպտիդ է, որը նկարագրված է որպես եռակի ընկալիչի ագոնիստ գլյուկագոնանման պեպտիդ-1 ընկալիչում (GLP-1R), գլյուկոզայից կախված ինսուլինոտրոպ պոլիպեպտիդային ընկալիչում (GIPR) և գլյուկագոնի ընկալիչին (GCGR):

Նկ1. Նշված վերանայման մեջ GLP-3-ի համար քննարկված երեք ընկալիչների ուղիների սխեմատիկ ներկայացում:[1]

Հետազոտության առաջընթաց

Քոսկունը, Թամերը և գործընկերները ուսումնասիրել են GLP-3-ը C57/Bl6 սննդակարգով առաջացած գիրություն (DIO) մկների վրա: Հեղինակները հայտնել են մարմնի քաշի, կալորիականության ընդունման, մարմնի կազմի, արյան գլյուկոզի, ինսուլինի, ALT-ի և լյարդի տրիգլիցերիդների դոզան կախված փոփոխությունները: Լրացուցիչ փորձեր նույն ուսումնասիրության մեջ օգտագործվել են՝ ուսումնասիրելու GCGR, GIPR և GLP-1R ազդանշանային ազդեցությունը դիտարկված նախակլինիկական պատասխաններին [2]:

Նկ2. Մարմնի քաշը, կալորիականության ընդունումը, մարմնի կազմը և նյութափոխանակության վերջնական կետերը հաղորդվել են LY3437943-ի համար սննդակարգով առաջացած գեր մկների մոտ:[2]

Դիետայով առաջացած գեր մկները նշված հետազոտության մեջ 21 օրվա ընթացքում ստացել են օրական մեկ անգամ (QD) LY3437943 աճող չափաբաժիններ:

(Ա) Մարմնի քաշի տոկոսային փոփոխություն ժամանակի ընթացքում:

(B) Ժամանակի ընթացքում կուտակային կալորիաների ընդունումը:

(C – F) Մարմնի կազմի փոփոխությունը գրամներով ուսումնասիրության վերջում. մարմնի քաշը (C), ճարպային զանգվածը (D), նիհար զանգվածը (E) և նիհար/ճարպ զանգվածի հարաբերակցությունը (F):

(G – J) Նյութափոխանակության առողջության պարամետրերը հետազոտության վերջում՝ արյան գլյուկոզա (G), ինսուլին (H), ALT (I) և լյարդի տրիգլիցերիդներ (J):

(K) LY3437943-ի համեմատությունը GLP-2-ի հետ ուսումնասիրության կողմից սահմանված չափաբաժինով՝ ժամանակի ընթացքում մարմնի քաշի տոկոսային փոփոխության համար:

(L) LY3437943-ի համեմատությունը GLP-2-ի հետ ժամանակի ընթացքում կալորիաների ընդունման համար ուսումնասիրության կողմից սահմանված չափաբաժինով:

Տվյալներն արտահայտվում են որպես միջին ± SEM n = 6 (A – L): Վիճակագրական վերլուծությունը (C) – (K)-ում կատարվել է միակողմանի ANOVA-ի կիրառմամբ՝ փոխադրամիջոցի նկատմամբ, որի նշանակությունը սահմանվել է p <0.05-ում: ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 փոխադրամիջոցի համեմատ, p < 0,05 ընդդեմ GLP-2: ALT, alanine aminotransferase; LY, LY3437943; SEM, միջինի ստանդարտ սխալ։+

Li, Wenzhuo, et al. օգտագործեց կրիոէլեկտրոնային մանրադիտակ՝ GLP-3-ը GLP-1R-ին, GIPR-ին և GCGR-ին կապակցված հետազոտելու համար: Հեղինակները հայտնել են, որ պեպտիդի N-տերմինալ շրջանը փոխազդում է ընկալիչների տրանսմեմբրանային կապող գրպանի հետ, մինչդեռ C-տերմինալ շրջանը նպաստում է արտաբջջային ընկալիչի շրջանների հետ փոխազդեցությանը: Հետազոտությունը բացահայտեց և՛ պահպանված, և՛ ընկալիչներին հատուկ շփումները երեք ընկալիչների համալիրների միջև [3]:

Յոահիմ Նոյմանը և նրա գործընկերները հետազոտել են GLP-3-ը սրտի վիրահատության ընթացքում ձեռք բերված մարդու աջ նախասրտերի մեկուսացված պատրաստուկներում: Հեղինակները հաղորդել են կծկման ուժի համակենտրոնացումից և ժամանակից կախված փոփոխությունները և օգտագործել են ընկալիչների անտագոնիստներ՝ հետազոտելու համար GCGR, GIPR և GLP-1R-ի ներգրավվածությունը: Նրանք առաջարկեցին cAMP-ի հետ կապված ազդանշանային մեխանիզմ այս ex vivo հետազոտության պայմաններում [4]:

Coskun et al. հաղորդում է նաև ոչ կլինիկական սիրտ-անոթային անվտանգության հետազոտություններ ցինոմոլգուս կապիկների մոտ: Մեկ դոզայի ուսումնասիրության ժամանակ սրտի հաճախությունը ավելի բարձր էր, քան միաժամանակյա հսկիչները LY3437943 ազդեցությունից հետո, ընդ որում ավելի մեծ հետազոտական ​​դոզան ավելի մեծ աճ էր առաջացնում: Վեց ամիս տևողությամբ կրկնվող դոզանների ուսումնասիրության ժամանակ սրտի ավելի բարձր հաճախականություն է նկատվել դեղաչափի փուլում և նկարագրվել է որպես դոզան կախված; Նշվել են նաև սիստոլիկ և դիաստոլիկ արյան ճնշման փոփոխություններ[2]։ Այս դիտարկումները ստեղծվել են ոչ մարդկային պրիմատների ուսումնասիրության պայմաններում:

Հետազոտության սահմանափակումներ

Կենդանիների մոդելները տրամադրում են տեղեկատվություն սահմանված փորձարարական պայմաններում, սակայն չեն կարող լիովին վերարտադրել մարդու ֆիզիոլոգիայի բարդությունը: Ռեցեպտորների կենսաբանության, նեյրոէնդոկրին հարմարվողականության, ազդեցության տևողության և ներքևում գտնվող ազդանշանների տարբերությունները կարող են ազդել տարբեր տեսակների թարգմանության վրա: Հետևաբար, ընկալիչների վերլուծությունների, կառուցվածքային ուսումնասիրությունների, մեկուսացված մարդկային հյուսվածքների և կենդանիների մոդելների արդյունքները պետք է մեկնաբանվեն օգտագործված մոդելի շրջանակներում և չպետք է դիտարկվեն որպես կլինիկական անվտանգության կամ արդյունավետության ապացույց [2,4-6]:

COCER Peptides-ը տրամադրում է GLP-3 բացառապես լաբորատոր հետազոտությունների համար, այլ ոչ թե մարդկանց կամ անասնաբուժական օգտագործման համար: Այս էջի նյութն ամփոփում է երրորդ կողմի գրականության մեջ հաղորդված արդյունքները և չի ներկայացնում կլինիկական արդյունավետության, անվտանգության, ախտորոշման, բուժման, կանխարգելման կամ այլ մարդկանց օգտագործման վերաբերյալ պնդումներ:

▎ Համապատասխան մեջբերումներ

[1] KAUR M, MISRA S. Հետազոտվող GLP-3 դեղամիջոցի վերանայում, որը նոր եռակի ագոնիստ է գիրության բուժման համար [J]: Կլինիկական ֆարմակոլոգիայի եվրոպական ամսագիր, 2024, 80 (5): 669-676:

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, նոր եռակի գլյուկագոն, GIP և GLP-1 ընկալիչների ագոնիստ գլիկեմիկ հսկողության և քաշի կորստի համար. Հայեցակարգի հայտնաբերումից մինչև հայեցակարգի կլինիկական ապացույց [J]: Բջջային շաքարախտ, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Կառուցվածքային պատկերացումներ GLP-1R-ի, GIPR-ի և GCGR-ի եռակի ագոնիզմի վերաբերյալ, որը դրսևորվում է GLP-3[J]-ով: Բջջի հայտնաբերում, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. GLP-3-ի ինոտրոպ ազդեցությունը մարդու մեկուսացված նախասրտերի պատրաստուկներում [J]: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2026,399 (1): 317-327:

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Շաքարային դիաբետի կաթնասունների մոդելները՝ կենտրոնանալով 2-րդ տիպի շաքարային դիաբետի վրա [J]: Nature Reviews Endocrinology, 2023, 19 (6): 350-360:

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X, et al. Exposome հետազոտության մեջ ոչ մարդկային պրիմատների օգտագործման հեռանկարը [J]: Էկոտոքսիկոլոգիա և շրջակա միջավայրի անվտանգություն, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԸ, ՀՈԴՎԱԾՆԵՐԸ, ՏԵԽՆԻԿԱԿԱՆ ՆՅՈՒԹԵՐԸ, ԱՊՐԱՆՔԻ ՆԿԱՐԱԳՐՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ԵՎ ԱՅԼ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՆՊԱՏԱԿՎԱԾ ԵՆ ՄԻԱՅՆ ԼԵԳԻՏԻՄ ԼԱԲՈՐԱՏՈՐԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅԱՆ, ՏԵՂԵԿԱՏՎԱԿԱՆ ԵՎ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՀԱՄԱՐ: 

Cocer Peptides-ի կողմից առաջարկվող արտադրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro և լաբորատոր հետազոտությունների համար և նախատեսված չեն մարդու կամ անասնաբուժական օգտագործման, մարդու օգտագործման, կլինիկական օգտագործման, ախտորոշիչ օգտագործման, թերապևտիկ օգտագործման, խառնուրդի, ինքնաբուժման, ներարկման կամ մարդկանց կամ կենդանիների ընդունման այլ ձևերի համար: Այս արտադրատեսակները նախատեսված չեն ախտորոշելու, բուժելու, բուժելու, մեղմելու կամ կանխելու որևէ հիվանդություն կամ բժշկական վիճակ, ինչպես նաև դրանք նախատեսված չեն ազդելու մարդու կամ կենդանիների մարմնի կառուցվածքի կամ գործառույթի վրա: Եթե ​​այլ բան ուղղակիորեն նշված չէ, այս կայքում առաջարկվող ապրանքները չեն գնահատվել կամ հաստատվել ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից մարդկանց կամ անասնաբուժական օգտագործման համար: Հրապարակված ուսումնասիրությունների, կենսաքիմիական ուղիների, մոլեկուլային մեխանիզմների կամ փորձարարական բացահայտումների ցանկացած հղում տրամադրվում է բացառապես գիտական ​​քննարկումների և հետազոտական ​​նպատակների համար և չեն հանդիսանում բժշկական խորհրդատվություն, թերապևտիկ պնդումներ, դեղաչափերի ուղեցույց կամ օգտագործման հրահանգներ: Գնորդները բացառապես պատասխանատվություն են կրում ապահովելու համար, որ բոլոր ապրանքները ձեռք բերվեն, մշակվեն, պահվեն, օգտագործվեն և հեռացվեն գործող օրենքներին, կանոնակարգերին, ինստիտուցիոնալ պահանջներին և լաբորատոր անվտանգության ստանդարտներին համապատասխան: