レタルトルチド（GLP-3）10mg

▎ GLP-3 の構造

▎分子の背景

GLP-3 (LY3437943) は、グルカゴン様ペプチド-1 受容体 (GLP-1R)、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体 (GIPR)、およびグルカゴン受容体 (GCGR) のトリプル受容体アゴニストとして記載されている研究中のペプチドです。

図1.引用されたレビューで GLP-3 について議論されている 3 つの受容体経路の概略図。[1]

研究の進捗状況

Coskun、Tamerらは、C57/Bl6食餌誘発性肥満（DIO）マウスでGLP-3を研究した。著者らは、体重、カロリー摂取量、体組成、血糖、インスリン、ALT、肝臓トリグリセリドの用量依存的な変化を報告した。同じ研究における追加の実験は、観察された前臨床反応に対する GCGR、GIPR、および GLP-1R シグナル伝達の寄与を調べるために使用されました [2]。

図2.食餌誘発性肥満マウスの LY3437943 について、体重、カロリー摂取量、体組成、代謝エンドポイントが報告されています。[2]

引用された研究では、食餌誘発性肥満マウスに LY3437943 を 1 日 1 回 (QD) 漸増用量で 21 日間投与しました。

(A) 時間の経過に伴う体重パーセンテージの変化。

(B) 時間の経過に伴う累積カロリー摂取量。

(C – F) 研究終了時の体組成変化 (グラム単位): 体重 (C)、脂肪量 (D)、除脂肪量 (E)、除脂肪量と脂肪量の比 (F)。

(G – J) 研究終了時の代謝健康パラメータ: 血糖 (G)、インスリン (H)、ALT (I)、肝臓トリグリセリド (J)。

(K) LY3437943 と、研究で指定された用量での GLP-2 との、経時的な体重の変化率の比較。

(L) 研究指定用量での LY3437943 と GLP-2 の経時的なカロリー摂取量の比較。

データはとして表されます。 (C) ± SEM 、n = 6 (A – L)の平均値の統計分析は、～ (K)一元配置 ANOVA 対ビヒクルを使用して行われ、有意性は p < 0.05 で定義されました。 * p < 0.05、 ** p < 0.01、 *** p < 0.001、 **** p < 0.0001 対ビヒクル、p < 0.05 対 GLP-2。 ALT、アラニンアミノトランスフェラーゼ。 LY、LY3437943; SEM、平均値の標準誤差+

李文卓らは、低温電子顕微鏡を使用して、GLP-1R、GIPR、および GCGR に結合した GLP-3 を検査しました。著者らは、ペプチドのN末端領域が受容体の膜貫通結合ポケットと相互作用し、C末端領域が細胞外受容体領域との相互作用に寄与していると報告した。この研究では、3 つの受容体複合体にわたる保存された接触と受容体特異的な接触の両方が特定されました [3]。

Joachim Neumannらは、心臓手術中に採取されたヒト右心房標本からGLP-3を調べた。著者らは、収縮力の濃度依存性および時間依存性の変化を報告し、受容体拮抗薬を使用してGCGR、GIPR、およびGLP-1Rの関与を調査した。彼らは、この ex vivo 研究の条件下で cAMP 関連のシグナル伝達メカニズムを提案しました。[4]

コスクンら。また、カニクイザルにおける心血管安全性の非臨床研究も報告した。単回用量研究では、LY3437943 曝露後の心拍数は同時対照よりも高く、研究用量が多いほど心拍数はより大きく増加しました。 6 か月の反復投与研究では、投与段階中に心拍数の上昇が観察され、用量依存性であると説明されました。収縮期血圧と拡張期血圧の変化も報告されています[2]。これらの観察は、ヒト以外の霊長類の研究条件下で生成されました。

研究の限界

動物モデルは、定義された実験条件下で情報を提供しますが、人間の生理学の複雑さを完全に再現することはできません。受容体の生物学、神経内分泌の適応、曝露期間、および下流のシグナル伝達の違いは、種間の翻訳に影響を与える可能性があります。したがって、受容体アッセイ、構造研究、単離されたヒト組織、および動物モデルからの所見は、使用されたモデル内で解釈されるべきであり、臨床的安全性または有効性の証拠として扱われるべきではありません。

COCER Peptides は、実験研究での使用のみを目的として GLP-3 を提供しており、人間や獣医学での使用は目的としていません。このページの資料は、引用された第三者文献で報告された結果を要約したものであり、臨床有効性、安全性、診断、治療、予防、またはその他の人体での使用について主張するものではありません。

▎関連する引用

[1] KAUR M、MISRA S. 肥満治療のための新規トリプルアゴニスト薬剤である治験薬 GLP-3 のレビュー。 European Journal of Clinical Pharmacology、2024、80(5):669-676。

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T、URVA S、ROELL WC、他。血糖コントロールと体重減少のための新規グルカゴン、GIP、GLP-1 受容体のトリプルアゴニストである LY3437943: 発見から臨床的概念実証まで [J]。細胞糖尿病、2022、34(9):1234-1247.e9。

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W、ZHOU Q、CONG Z、他。 GLP-3によって明らかにされるGLP-1R、GIPRおよびGCGRにおけるトリプルアゴニズムに関する構造的洞察[J]。セルディスカバリー、2024、10:77。

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J、AHLREP U、HOFMANN B、他。単離されたヒト心房標本における GLP-3 の変力作用 [J]。 Naunyn-Schmiedeberg の薬理学アーカイブ、2026,399(1):317-327。

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. 2 型糖尿病に焦点を当てた、糖尿病の哺乳類モデル [J]。 Nature Reviews Endocrinology、2023、19(6):350-360。

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q、LIU G、LIU X、他。エクスポソーム研究におけるヒト以外の霊長類の使用に関する展望[J]。生態毒性学と環境安全性、2024,286:117199。 DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199。

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