Retatrutid (GLP-3) 10 mg

▎ GLP-3-struktur

▎ Molekylär bakgrund

GLP-3 (LY3437943) är en undersökningspeptid som beskrivs som en trippelreceptoragonist vid den glukagonliknande peptid-1-receptorn (GLP-1R), glukosberoende insulinotropisk polypeptidreceptor (GIPR) och glukagonreceptorn (GCGR).[1,2]

Fig1. Schematisk representation av de tre receptorvägarna som diskuteras för GLP-3 i den citerade recensionen.[1]

Forskningsframsteg

Coskun, Tamer och kollegor studerade GLP-3 i C57/Bl6-diet-inducerad fetma (DIO) möss. Författarna rapporterade dosberoende förändringar i kroppsvikt, kaloriintag, kroppssammansättning, blodsocker, insulin, ALT och levertriglycerider. Ytterligare experiment i samma studie användes för att undersöka bidraget från GCGR-, GIPR- och GLP-1R-signalering till de observerade prekliniska svaren.[2]

Fig2. Kroppsvikt, kaloriintag, kroppssammansättning och metabola slutpunkter rapporterade för LY3437943 hos dietinducerade överviktiga möss.[2]

Diet-inducerade fetma möss fick en gång dagligen (QD) stigande doser av LY3437943 under 21 dagar i den citerade studien.

(A) Förändring i procentuell kroppsvikt över tiden.

(B) Kumulativt kaloriintag över tid.

(C – F) Förändring i kroppssammansättningen i gram i slutet av studien: kroppsvikt (C), fettmassa (D), mager massa (E) och förhållande mellan mager/fettmassa (F).

(G – J) Metaboliska hälsoparametrar i slutet av studien: blodsocker (G), insulin (H), ALT (I) och levertriglycerider (J).

(K) Jämförelse av LY3437943 med GLP-2 vid den studiespecificerade dosen för procentuell förändring i kroppsvikt över tid.

(L) Jämförelse av LY3437943 med GLP-2 vid den studiespecificerade dosen för kaloriintag över tid.

Data uttrycks som medelvärde ± SEM med n = 6 (A – L). Statistisk analys i (C) – (K) gjordes med envägs ANOVA kontra vehikel, med signifikans definierad vid p < 0,05. ∗∗∗∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 mot vehikel, p < 0,05 mot GLP-2. ALT, alaninaminotransferas; LY, LY3437943; SEM, standardfel för medelvärdet.+

Li, Wenzhuo, et al. använde kryo-elektronmikroskopi för att undersöka GLP-3 bundet till GLP-1R, GIPR och GCGR. Författarna rapporterade att den N-terminala regionen av peptiden interagerar med receptorns transmembranbindande ficka, medan den C-terminala regionen bidrar till interaktioner med extracellulära receptorregioner. Studien identifierade både konserverade och receptorspecifika kontakter över de tre receptorkomplexen.[3]

Joachim Neumann och kollegor undersökte GLP-3 i isolerade preparat för mänskligt högerförmak som erhölls under hjärtkirurgi. Författarna rapporterade koncentrations- och tidsberoende förändringar i kontraktionskraft och använde receptorantagonister för att undersöka inblandningen av GCGR, GIPR och GLP-1R. De föreslog en cAMP-relaterad signalmekanism under villkoren för denna ex vivo-studie.[4]

Coskun et al. rapporterade även icke-kliniska kardiovaskulära säkerhetsstudier på cynomolgusapor. I en endosstudie var hjärtfrekvensen högre än samtidiga kontroller efter exponering för LY3437943, med den större studiedosen som gav den större ökningen. I en sex månader lång studie med upprepad dosering observerades högre hjärtfrekvenser under doseringsfasen och beskrevs som dosberoende; förändringar i systoliskt och diastoliskt blodtryck rapporterades också.[2] Dessa observationer genererades under studieförhållanden för icke-humana primater.

Forskningsbegränsningar

Djurmodeller ger information under definierade experimentella förhållanden men kan inte fullt ut återskapa komplexiteten i mänsklig fysiologi. Skillnader i receptorbiologi, neuroendokrin anpassning, exponeringslängd och nedströmssignalering kan påverka översättning mellan arter. Fynd från receptoranalyser, strukturella studier, isolerad mänsklig vävnad och djurmodeller bör därför tolkas inom den modell som används och bör inte behandlas som bevis på klinisk säkerhet eller effekt.[2,4-6]

COCER Peptides tillhandahåller GLP-3 endast för laboratorieforskning och inte för humant eller veterinärt bruk. Materialet på denna sida sammanfattar fynd som rapporterats i den citerade tredjepartslitteraturen och gör inga påståenden om klinisk effekt, säkerhet, diagnos, behandling, förebyggande eller annan mänsklig användning.

▎ Relevanta citat

[1] KAUR M, MISRA S. En recension av ett prövningsläkemedel GLP-3, ett nytt trippelagonistmedel för behandling av fetma[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, en ny trippelglukagon-, GIP- och GLP-1-receptoragonist för glykemisk kontroll och viktminskning: Från upptäckt till kliniskt bevis på koncept [J]. Cell Diabetes, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Strukturella insikter i trippelagonismen vid GLP-1R, GIPR och GCGR manifesterad av GLP-3[J]. Cell Discovery, 2024,10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. Inotropa effekter av GLP-3 i isolerade humana förmakspreparat [J]. Naunyn-Schmiedebergs arkiv för farmakologi, 2026,399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ TA. Däggdjursmodeller av diabetes mellitus, med fokus på typ 2-diabetes mellitus[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023,19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X, et al. Perspektiv på att använda icke-mänskliga primater i Exposome forskning[J]. Ekotoxikologi och miljösäkerhet, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

ALLA PRODUKTER, ARTIKLAR, TEKNISKT MATERIAL, PRODUKTBESKRIVNINGAR OCH ANNAN INFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST AVSEDDA FÖR LEGITIM LABORATORIEFORSKNING, INFORMATIONS- OCH UTBILDNINGSSYFTEN. 

Produkterna som erbjuds av Cocer Peptides är uteslutande avsedda för in vitro- och laboratorieforskning och är INTE avsedda för humant eller veterinärt bruk, humankonsumtion, klinisk användning, diagnostisk användning, terapeutisk användning, sammansättning, självadministrering, injektion eller någon annan form av administrering till människor eller djur. Dessa produkter är inte avsedda att diagnostisera, behandla, bota, mildra eller förhindra någon sjukdom eller medicinskt tillstånd, och de är inte heller avsedda att påverka strukturen eller funktionen hos människo- eller djurkroppen. Om inte annat uttryckligen anges har produkter som erbjuds på denna webbplats inte utvärderats eller godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för humant eller veterinärt bruk. Eventuella referenser till publicerade studier, biokemiska vägar, molekylära mekanismer eller experimentella resultat tillhandahålls endast för vetenskaplig diskussion och forskningsändamål och utgör inte medicinska råd, terapeutiska påståenden, doseringsvägledning eller bruksanvisningar. Köpare är ensamt ansvariga för att säkerställa att alla produkter anskaffas, hanteras, lagras, används och kasseras i enlighet med tillämpliga lagar, förordningar, institutionella krav och laboratoriesäkerhetsstandarder.