Retatrutid (GLP-3) 10 mg

▎ GLP-3 struktur

▎ Molekylær baggrund

GLP-3 (LY3437943) er et undersøgelsespeptid beskrevet som en tredobbelt receptoragonist ved den glucagon-lignende peptid-1-receptor (GLP-1R), glucoseafhængig insulinotropisk polypeptid-receptor (GIPR) og glucagon-receptor (GCGR).[1,2]

Fig. 1. Skematisk repræsentation af de tre receptorveje diskuteret for GLP-3 i den citerede gennemgang.[1]

Forskningsfremskridt

Coskun, Tamer og kolleger undersøgte GLP-3 i C57/Bl6 diæt-induceret fedme (DIO) mus. Forfatterne rapporterede dosisafhængige ændringer i kropsvægt, kalorieindtag, kropssammensætning, blodsukker, insulin, ALT og levertriglycerider. Yderligere eksperimenter i samme undersøgelse blev brugt til at undersøge bidraget fra GCGR, GIPR og GLP-1R signalering til de observerede prækliniske responser.[2]

Fig2. Kropsvægt, kalorieindtag, kropssammensætning og metaboliske endepunkter rapporteret for LY3437943 hos diæt-inducerede fede mus.[2]

Diæt-inducerede fede mus modtog én gang dagligt (QD) stigende doser af LY3437943 i 21 dage i den citerede undersøgelse.

(A) Ændring i procent af kropsvægt over tid.

(B) Kumulativt kalorieindtag over tid.

(C – F) Ændring i kropssammensætning i gram ved afslutningen af ​​undersøgelsen: kropsvægt (C), fedtmasse (D), mager masse (E) og lean/fed mass ratio (F).

(G – J) Metaboliske sundhedsparametre i slutningen af ​​undersøgelsen: blodsukker (G), insulin (H), ALT (I) og levertriglycerider (J).

(K) Sammenligning af LY3437943 med GLP-2 ved den undersøgelsesspecificerede dosis for procentvis ændring i kropsvægt over tid.

(L) Sammenligning af LY3437943 med GLP-2 ved den undersøgelsesspecificerede dosis for kalorieindtag over tid.

Data er udtrykt som middelværdi ± SEM med n = 6 (A – L). Statistisk analyse i (C) – (K) blev udført ved anvendelse af envejs ANOVA versus vehikel, med signifikans defineret ved p < 0,05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 versus vehikel, p < 0,05 versus GLP-2. ALT, alaninaminotransferase; LY, LY3437943; SEM, standardfejl for middelværdien.+

Li, Wenzhuo, et al. brugt kryo-elektronmikroskopi til at undersøge GLP-3 bundet til GLP-1R, GIPR og GCGR. Forfatterne rapporterede, at den N-terminale region af peptidet interagerer med den receptortransmembrane bindende lomme, mens den C-terminale region bidrager til interaktioner med ekstracellulære receptorregioner. Undersøgelsen identificerede både konserverede og receptorspecifikke kontakter på tværs af de tre receptorkomplekser.[3]

Joachim Neumann og kolleger undersøgte GLP-3 i isolerede menneskelige højre atrielle præparater opnået under hjertekirurgi. Forfatterne rapporterede koncentrations- og tidsafhængige ændringer i kontraktionskraft og brugte receptorantagonister til at undersøge involveringen af ​​GCGR, GIPR og GLP-1R. De foreslog en cAMP-relateret signalmekanisme under betingelserne i denne ex vivo undersøgelse.[4]

Coskun et al. rapporterede også ikke-kliniske kardiovaskulære sikkerhedsundersøgelser hos cynomolgus-aber. I en enkeltdosis undersøgelse var hjertefrekvensen højere end samtidige kontroller efter eksponering for LY3437943, hvor den større undersøgelsesdosis gav den større stigning. I et seks måneders gentaget dosisstudie blev der observeret højere hjertefrekvenser under doseringsfasen og blev beskrevet som dosisafhængige; ændringer i systolisk og diastolisk blodtryk blev også rapporteret.[2] Disse observationer blev genereret under ikke-humane primatundersøgelsesbetingelser.

Forskningsbegrænsninger

Dyremodeller giver information under definerede eksperimentelle forhold, men kan ikke fuldt ud reproducere kompleksiteten af ​​menneskelig fysiologi. Forskelle i receptorbiologi, neuroendokrin tilpasning, eksponeringsvarighed og downstream-signalering kan påvirke translation på tværs af arter. Fund fra receptorassays, strukturelle undersøgelser, isoleret humant væv og dyremodeller bør derfor fortolkes inden for den anvendte model og bør ikke behandles som bevis for klinisk sikkerhed eller effekt.[2,4-6]

COCER Peptides leverer GLP-3 udelukkende til laboratorieforskning og ikke til human eller veterinær brug. Materialet på denne side opsummerer resultater rapporteret i den citerede tredjepartslitteratur og fremsætter ikke påstande vedrørende klinisk effekt, sikkerhed, diagnose, behandling, forebyggelse eller anden human brug.

▎ Relevante citater

[1] KAUR M, MISRA S. En gennemgang af et forsøgslægemiddel GLP-3, et nyt tredobbelt agonistmiddel til behandling af fedme[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, en ny tripel glucagon-, GIP- og GLP-1-receptoragonist til glykæmisk kontrol og vægttab: Fra opdagelse til klinisk bevis på koncept[J]. Cell Diabetes, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Strukturel indsigt i den tredobbelte agonisme ved GLP-1R, GIPR og GCGR manifesteret af GLP-3[J]. Cell Discovery, 2024,10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. Inotropiske virkninger af GLP-3 i isolerede humane atrielle præparater [J]. Naunyn-Schmiedebergs arkiv for farmakologi, 2026,399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ TA. Pattedyrmodeller af diabetes mellitus, med fokus på type 2 diabetes mellitus[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023,19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X, et al. Perspektiv på brug af ikke-menneskelige primater i Exposome-forskning[J]. Økotoksikologi og miljøsikkerhed, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

ALLE PRODUKTER, ARTIKLER, TEKNISK MATERIALER, PRODUKTBESKRIVELSER OG ANDRE OPLYSNINGER LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN BESIGTET TIL LEGITIM LABORATORIEFORSKNING, INFORMATIONS- OG UDDANNELSESFORMÅL. 

Produkter, der tilbydes af Cocer Peptides, er udelukkende beregnet til in vitro- og laboratorieforskning og er IKKE beregnet til human eller veterinær brug, konsum, klinisk brug, diagnostisk brug, terapeutisk brug, sammensætning, selvadministration, injektion eller nogen anden form for administration til mennesker eller dyr. Disse produkter er ikke beregnet til at diagnosticere, behandle, helbrede, lindre eller forebygge nogen sygdom eller medicinsk tilstand, og de er heller ikke beregnet til at påvirke strukturen eller funktionen af ​​menneske- eller dyrekroppen. Medmindre andet udtrykkeligt er angivet, er produkter, der tilbydes på denne hjemmeside, ikke blevet evalueret eller godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til human eller veterinær brug. Eventuelle referencer til publicerede undersøgelser, biokemiske veje, molekylære mekanismer eller eksperimentelle fund er udelukkende givet til videnskabelige diskussioner og forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning, terapeutiske påstande, doseringsvejledning eller brugsanvisning. Købere er alene ansvarlige for at sikre, at alle produkter erhverves, håndteres, opbevares, bruges og bortskaffes i overensstemmelse med gældende love, regulativer, institutionelle krav og laboratoriesikkerhedsstandarder.