Retatrutid (GLP-3) 10 mg

▎ Štruktúra GLP-3

▎ Molekulárne pozadie

GLP-3 (LY3437943) je skúmaný peptid opísaný ako trojitý receptorový agonista na receptore glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1R), glukózo-dependentnom inzulínotropnom polypeptidovom receptore (GIPR) a glukagónovom receptore (GCGR).[1,2]

Obr. Schematické znázornenie troch receptorových dráh diskutovaných pre GLP-3 v citovanom prehľade.[1]

Pokrok vo výskume

Coskun, Tamer a kolegovia študovali GLP-3 u myší C57/Bl6 s obezitou vyvolanou diétou (DIO). Autori uviedli na dávke závislé zmeny telesnej hmotnosti, príjmu kalórií, zloženia tela, glukózy v krvi, inzulínu, ALT a pečeňových triglyceridov. Ďalšie experimenty v tej istej štúdii sa použili na preskúmanie príspevku signalizácie GCGR, GIPR a GLP-1R k pozorovaným predklinickým reakciám.[2]

Obr. Telesná hmotnosť, príjem kalórií, zloženie tela a metabolické koncové body hlásené pre LY3437943 u obéznych myší vyvolaných diétou.[2]

Obézne myši vyvolané diétou dostávali v citovanej štúdii stúpajúce dávky LY3437943 raz denne (QD) počas 21 dní.

(A) Zmena percenta telesnej hmotnosti v priebehu času.

(B) Kumulatívny príjem kalórií v priebehu času.

(C – F) Zmena telesného zloženia v gramoch na konci štúdie: telesná hmotnosť (C), tuková hmotnosť (D), chudá hmota (E) a pomer svalovej hmoty/tuku (F).

(G – J) Metabolické zdravotné parametre na konci štúdie: glukóza v krvi (G), inzulín (H), ALT (I) a pečeňové triglyceridy (J).

(K) Porovnanie LY3437943 s GLP-2 v dávke špecifikovanej v štúdii pre percentuálnu zmenu telesnej hmotnosti v priebehu času.

(L) Porovnanie LY3437943 s GLP-2 v dávke špecifikovanej v štúdii pre príjem kalórií v priebehu času.

Údaje sú vyjadrené ako priemer ± SEM s n = 6 (A – L). Štatistická analýza v (C) – (K) bola vykonaná s použitím jednosmernej ANOVA versus vehikulum, s významnosťou definovanou pri p < 0,05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 verzus vehikulum, p < 0,05 verzus GLP-2. ALT, alanínaminotransferáza; LY, LY3437943; SEM, štandardná chyba priemeru.+

Li, Wenzhuo a kol. použili kryoelektrónovú mikroskopiu na vyšetrenie GLP-3 viazaného na GLP-1R, GIPR a GCGR. Autori uviedli, že N-koncová oblasť peptidu interaguje s receptorovou transmembránovou väzbovou kapsou, zatiaľ čo C-koncová oblasť prispieva k interakciám s extracelulárnymi receptorovými oblasťami. Štúdia identifikovala konzervované aj receptorovo špecifické kontakty naprieč tromi receptorovými komplexmi.[3]

Joachim Neumann a kolegovia skúmali GLP-3 v izolovaných preparátoch ľudskej pravej predsiene získaných počas srdcovej chirurgie. Autori uviedli zmeny v sile kontrakcie závislé od koncentrácie a času a použili antagonisty receptora na skúmanie zapojenia GCGR, GIPR a GLP-1R. Navrhli signálny mechanizmus súvisiaci s cAMP v podmienkach tejto štúdie ex vivo.[4]

Coskun a kol. tiež hlásili neklinické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti u opíc cynomolgus. V štúdii s jednorazovou dávkou bola srdcová frekvencia vyššia ako pri súbežných kontrolách po expozícii LY3437943, pričom väčšia dávka v štúdii spôsobila väčšie zvýšenie. V šesťmesačnej štúdii s opakovaným podávaním boli počas fázy dávkovania pozorované vyššie srdcové frekvencie a boli opísané ako závislé od dávky; boli zaznamenané aj zmeny systolického a diastolického krvného tlaku.[2] Tieto pozorovania boli získané v podmienkach štúdie na primátoch, ktorým nie je človek.

Obmedzenia výskumu

Zvieracie modely poskytujú informácie za definovaných experimentálnych podmienok, ale nedokážu plne reprodukovať zložitosť ľudskej fyziológie. Rozdiely v biológii receptorov, neuroendokrinnej adaptácii, trvaní expozície a následnej signalizácii môžu ovplyvniť transláciu medzi druhmi. Zistenia z receptorových testov, štrukturálnych štúdií, izolovaných ľudských tkanív a zvieracích modelov by sa preto mali interpretovať v rámci použitého modelu a nemali by sa považovať za dôkaz klinickej bezpečnosti alebo účinnosti.[2,4-6].

COCER Peptides poskytuje GLP-3 výhradne na laboratórne výskumné použitie a nie na humánne alebo veterinárne použitie. Materiál na tejto stránke sumarizuje zistenia uvádzané v citovanej literatúre tretích strán a neuvádza žiadne tvrdenia týkajúce sa klinickej účinnosti, bezpečnosti, diagnózy, liečby, prevencie alebo iného použitia u ľudí.

▎ Relevantné citácie

[1] KAUR M, MISRA S. Prehľad skúšaného lieku GLP-3, nového trojitého agonistického činidla na liečbu obezity[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, a kol. LY3437943, nový trojitý glukagón, GIP a agonista receptora GLP-1 na kontrolu glykémie a chudnutie: Od objavu ku klinickému dôkazu koncepcie[J]. Cell Diabetes, 2022, 34 (9): 1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z a kol. Štrukturálne pohľady na trojitý agonizmus na GLP-1R, GIPR a GCGR prejavovaný GLP-3[J]. Cell Discovery, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, a kol. Inotropné účinky GLP-3 v izolovaných ľudských predsieňových prípravkoch[J]. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2026, 399 (1): 317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Cicavčie modely diabetes mellitus so zameraním na diabetes mellitus 2. typu[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023, 19 (6): 350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X a kol. Perspektíva používania primátov (okrem človeka) vo výskume expozície[J]. Ekotoxikológia a environmentálna bezpečnosť, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

VŠETKY PRODUKTY, ČLÁNKY, TECHNICKÉ MATERIÁLY, POPISY PRODUKTOV A ĎALŠIE INFORMÁCIE POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ URČENÉ VÝHRADNE NA LEGITÍMNY LABORATÓRNY VÝSKUM, INFORMAČNÉ A VZDELÁVACIE ÚČELY. 

Produkty ponúkané spoločnosťou Cocer Peptides sú určené výlučne na in vitro a laboratórny výskum a NIE sú určené na humánne alebo veterinárne použitie, ľudskú spotrebu, klinické použitie, diagnostické použitie, terapeutické použitie, zmiešavanie, samopodávanie, injekciu alebo akúkoľvek inú formu podávania ľuďom alebo zvieratám. Tieto produkty nie sú určené na diagnostiku, liečbu, liečenie, zmiernenie alebo prevenciu akejkoľvek choroby alebo zdravotného stavu, ani nie sú určené na ovplyvnenie štruktúry alebo funkcie ľudského alebo zvieracieho tela. Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, produkty ponúkané na tejto webovej stránke neboli hodnotené ani schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na humánne alebo veterinárne použitie. Akékoľvek odkazy na publikované štúdie, biochemické cesty, molekulárne mechanizmy alebo experimentálne zistenia sú poskytované výlučne na účely vedeckej diskusie a výskumu a nepredstavujú lekársku radu, terapeutické tvrdenia, návod na dávkovanie alebo návod na použitie. Kupujúci sú výhradne zodpovední za to, že všetky produkty budú získavané, manipulované, skladované, používané a likvidované v súlade s platnými zákonmi, nariadeniami, inštitucionálnymi požiadavkami a štandardmi laboratórnej bezpečnosti.