Retatrutida (GLP-3) 10 mg

▎ Estructura GLP-3

▎ Antecedentes moleculares

El GLP-3 (LY3437943) es un péptido en investigación que se describe como un agonista triple del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R), del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) y del receptor de glucagón (GCGR).[1,2]

Fig1. Representación esquemática de las tres vías de los receptores analizadas para el GLP-3 en la revisión citada.[1]

Progreso de la investigación

Coskun, Tamer y sus colegas estudiaron el GLP-3 en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) C57/Bl6. Los autores informaron cambios dependientes de la dosis en el peso corporal, la ingesta de calorías, la composición corporal, la glucosa en sangre, la insulina, la ALT y los triglicéridos hepáticos. Se utilizaron experimentos adicionales en el mismo estudio para examinar la contribución de la señalización de GCGR, GIPR y GLP-1R a las respuestas preclínicas observadas.[2]

Fig2. Peso corporal, ingesta de calorías, composición corporal y criterios de valoración metabólicos informados para LY3437943 en ratones obesos inducidos por dieta.[2]

Los ratones obesos inducidos por la dieta recibieron dosis ascendentes una vez al día (QD) de LY3437943 durante 21 días en el estudio citado.

(A) Cambio en el porcentaje de peso corporal a lo largo del tiempo.

(B) Ingesta acumulada de calorías a lo largo del tiempo.

(C – F) Cambio en la composición corporal en gramos al final del estudio: peso corporal (C), masa grasa (D), masa magra (E) y relación masa magra/grasa (F).

(G – J) Parámetros de salud metabólica al final del estudio: glucosa en sangre (G), insulina (H), ALT (I) y triglicéridos hepáticos (J).

(K) Comparación de LY3437943 con GLP-2 a la dosis especificada del estudio para el cambio porcentual en el peso corporal a lo largo del tiempo.

(L) Comparación de LY3437943 con GLP-2 a la dosis especificada por el estudio para la ingesta de calorías a lo largo del tiempo.

Los datos se expresan como media ± SEM con n = 6 (A – L). El análisis estadístico en (C) – (K) se realizó utilizando ANOVA unidireccional versus vehículo, con significación definida en p <0,05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 versus vehículo, p < 0,05 versus GLP-2. ALT, alanina aminotransferasa; LY, LY3437943; SEM, error estándar de la media.+

Li, Wenzhuo y col. utilizó microscopía crioelectrónica para examinar el GLP-3 unido a GLP-1R, GIPR y GCGR. Los autores informaron que la región N-terminal del péptido interactúa con el bolsillo de unión transmembrana del receptor, mientras que la región C-terminal contribuye a las interacciones con regiones receptoras extracelulares. El estudio identificó contactos tanto conservados como específicos de receptor en los tres complejos de receptores.[3]

Joachim Neumann y sus colegas examinaron el GLP-3 en preparaciones aisladas de la aurícula derecha humana obtenidas durante una cirugía cardíaca. Los autores informaron cambios en la fuerza de contracción dependientes de la concentración y el tiempo y utilizaron antagonistas de los receptores para investigar la participación de GCGR, GIPR y GLP-1R. Propusieron un mecanismo de señalización relacionado con el AMPc en las condiciones de este estudio ex vivo.[4]

Coskun et al. También informaron estudios no clínicos de seguridad cardiovascular en monos cynomolgus. En un estudio de dosis única, la frecuencia cardíaca fue más alta que la de los controles simultáneos después de la exposición a LY3437943, y la dosis mayor del estudio produjo el mayor aumento. En un estudio de dosis repetidas de seis meses, se observaron frecuencias cardíacas más altas durante la fase de dosificación y se describieron como dependientes de la dosis; También se informaron cambios en la presión arterial sistólica y diastólica.[2] Estas observaciones se generaron en condiciones de estudio con primates no humanos.

Limitaciones de la investigación

Los modelos animales proporcionan información en condiciones experimentales definidas, pero no pueden reproducir completamente la complejidad de la fisiología humana. Las diferencias en la biología del receptor, la adaptación neuroendocrina, la duración de la exposición y la señalización posterior pueden afectar la traducción entre especies. Por lo tanto, los hallazgos de ensayos de receptores, estudios estructurales, tejidos humanos aislados y modelos animales deben interpretarse dentro del modelo utilizado y no deben tratarse como evidencia de seguridad o eficacia clínica.[2,4-6]

COCER Peptides proporciona GLP-3 únicamente para uso en investigación de laboratorio y no para uso humano o veterinario. El material de esta página resume los hallazgos informados en la literatura de terceros citada y no realiza afirmaciones sobre eficacia clínica, seguridad, diagnóstico, tratamiento, prevención u otro uso humano.

▎ Citas relevantes

[1] KAUR M, MISRA S. Una revisión de un fármaco en investigación GLP-3, un nuevo agente triple agonista para el tratamiento de la obesidad [J]. Revista europea de farmacología clínica, 2024,80(5):669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC, et al. LY3437943, un nuevo agonista triple de los receptores de glucagón, GIP y GLP-1 para el control de la glucemia y la pérdida de peso: del descubrimiento a la prueba clínica del concepto [J]. Diabetes celular, 2022,34(9):1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z, et al. Conocimientos estructurales sobre el triple agonismo en GLP-1R, GIPR y GCGR manifestado por GLP-3 [J]. Descubrimiento celular, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B, et al. Efectos inotrópicos del GLP-3 en preparaciones auriculares humanas aisladas [J]. Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg, 2026,399(1):317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Modelos de diabetes mellitus en mamíferos, con especial atención a la diabetes mellitus tipo 2 [J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023,19(6):350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X, et al. Perspectiva sobre el uso de primates no humanos en la investigación de Exposoma [J]. Ecotoxicología y Seguridad Ambiental, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

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