Retatrutīds (GLP-3) 10 mg

▎ GLP-3 struktūra

▎ Molekulārais fons

GLP-3 (LY3437943) ir pētāms peptīds, kas aprakstīts kā trīskāršu receptoru agonists glikagonam līdzīgā peptīda-1 receptorā (GLP-1R), no glikozes atkarīgā insulinotropā polipeptīda receptorā (GIPR) un glikagona receptorā (GCGR).[1,2]

1. att. Trīs citētajā pārskatā apspriesto GLP-3 receptoru ceļu shematisks attēlojums.[1]

Pētniecības progress

Coskun, Tamer un kolēģi pētīja GLP-3 C57/Bl6 diētas izraisītas aptaukošanās (DIO) pelēm. Autori ziņoja par no devas atkarīgām ķermeņa svara, kaloriju patēriņa, ķermeņa sastāva, glikozes līmeņa asinīs, insulīna, ALAT un aknu triglicerīdu izmaiņām. Tajā pašā pētījumā tika izmantoti papildu eksperimenti, lai pārbaudītu GCGR, GIPR un GLP-1R signālu ieguldījumu novērotajās preklīniskajās reakcijās.[2]

2. att. Ķermeņa svars, kaloriju patēriņš, ķermeņa sastāvs un vielmaiņas galapunkti, par kuriem ziņots LY3437943 diētas izraisītām aptaukošanās pelēm.[2]

Diētas izraisītas aptaukošanās peles minētajā pētījumā saņēma vienreiz dienā (QD) pieaugošās LY3437943 devas 21 dienu.

(A) Procentuālās ķermeņa masas izmaiņas laika gaitā.

(B) kumulatīvais kaloriju patēriņš laika gaitā.

(C – F) Ķermeņa sastāva izmaiņas gramos pētījuma beigās: ķermeņa svars (C), tauku masa (D), liesā masa (E) un liesās/tauku masas attiecība (F).

(G – J) Metabolisma veselības rādītāji pētījuma beigās: glikozes līmenis asinīs (G), insulīns (H), ALT (I) un aknu triglicerīdi (J).

(K) LY3437943 salīdzinājums ar GLP-2 pētījumā norādītajā devā, lai noteiktu ķermeņa masas procentuālās izmaiņas laika gaitā.

(L) LY3437943 salīdzinājums ar GLP-2 ar pētījumā noteikto kaloriju devu laika gaitā.

Dati ir izteikti kā vidējais ± SEM ar n = 6 (A – L). Statistiskā analīze (C) – (K) tika veikta, izmantojot vienvirziena ANOVA pret nesēju, ar nozīmīgumu, kas noteikts pie p < 0,05. ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, ∗∗∗∗ p < 0,0001 pret transportlīdzekli, p < 0,05 pret GLP-2. ALAT, alanīna aminotransferāze; LY, LY3437943; SEM, vidējā standarta kļūda.+

Li, Wenzhuo u.c. izmantoja krioelektronu mikroskopiju, lai pārbaudītu GLP-3, kas saistīts ar GLP-1R, GIPR un GCGR. Autori ziņoja, ka peptīda N-gala reģions mijiedarbojas ar receptoru transmembrānas saistošo kabatu, savukārt C-gala reģions veicina mijiedarbību ar ārpusšūnu receptoru reģioniem. Pētījumā tika identificēti gan konservēti, gan receptoriem raksturīgi kontakti trīs receptoru kompleksos.[3]

Joahims Neimans un kolēģi pārbaudīja GLP-3 izolētos cilvēka labo priekškambaru preparātos, kas iegūti sirds operācijas laikā. Autori ziņoja par koncentrācijas un laika atkarīgām kontrakcijas spēka izmaiņām un izmantoja receptoru antagonistus, lai izpētītu GCGR, GIPR un GLP-1R iesaistīšanos. Viņi ierosināja ar cAMP saistītu signalizācijas mehānismu šī ex vivo pētījuma apstākļos.[4]

Coskun et al. ziņoja arī par neklīniskiem kardiovaskulārās drošības pētījumiem cynomolgus pērtiķiem. Vienas devas pētījumā pēc LY3437943 iedarbības sirdsdarbības ātrums bija augstāks nekā vienlaicīgas kontroles grupā, jo lielāka pētījuma deva izraisīja lielāku pieaugumu. Sešus mēnešus ilgā atkārtotas devas pētījumā dozēšanas fāzes laikā tika novērota lielāka sirdsdarbība, un tā tika aprakstīta kā atkarīga no devas; tika ziņots arī par sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena izmaiņām.[2] Šie novērojumi tika iegūti primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, apstākļos.

Pētījumu ierobežojumi

Dzīvnieku modeļi sniedz informāciju noteiktos eksperimentālos apstākļos, bet nevar pilnībā reproducēt cilvēka fizioloģijas sarežģītību. Atšķirības receptoru bioloģijā, neiroendokrīnajā adaptācijā, ekspozīcijas ilgumā un pakārtotajā signalizācijā var ietekmēt translāciju starp sugām. Tāpēc receptoru testu, strukturālo pētījumu, izolētu cilvēka audu un dzīvnieku modeļu rezultāti ir jāinterpretē izmantotajā modelī, un tie nav jāuzskata par klīniskas drošības vai efektivitātes pierādījumu.[2,4-6]

COCER peptīdi nodrošina GLP-3 tikai laboratorijas pētījumiem, nevis lietošanai cilvēkiem vai veterināriem. Šajā lapā esošajā materiālā ir apkopoti secinājumi, kas sniegti citētajā trešo pušu literatūrā, un tajā nav ietverti apgalvojumi par klīnisko efektivitāti, drošību, diagnozi, ārstēšanu, profilaksi vai citu cilvēku lietošanu.

▎ Attiecīgie citāti

[1] KAUR M, MISRA S. Pārskats par pētāmo medikamentu GLP-3, jaunu trīskāršu agonistu līdzekli aptaukošanās ārstēšanai[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024, 80(5): 669-676.

DOI:10.1007/s00228-024-03646-0

[2] COSKUN T, URVA S, ROELL WC u.c. LY3437943, jauns trīskāršā glikagona, GIP un GLP-1 receptoru agonists glikēmijas kontrolei un svara zudumam: no atklāšanas līdz koncepcijas klīniskam pierādījumam [J]. Šūnu diabēts, 2022, 34(9): 1234-1247.e9.

DOI:10.1016/j.cmet.2022.07.013

[3] LI W, ZHOU Q, CONG Z u.c. Strukturāls ieskats trīskāršajā agonismā GLP-1R, GIPR un GCGR, ko izpaužas GLP-3[J]. Šūnu atklāšana, 2024, 10:77.

DOI:10.1038/s41421-024-00700-0

[4] NEUMANN J, AHLREP U, HOFMANN B u.c. GLP-3 inotropā iedarbība izolētos cilvēka priekškambaru preparātos [J]. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2026, 399(1): 317-327.

DOI:10.1007/s00210-025-04421-3

[5] LUTZ T A. Cukura diabēta zīdītāju modeļi, koncentrējoties uz 2. tipa cukura diabētu[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023, 19(6): 350-360.

DOI:10.1038/s41574-023-00818-3

[6] TU Q, LIU G, LIU X u.c. Perspektīva par primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, izmantošanu ekspozīcijas pētījumos[J]. Ekotoksikoloģija un vides drošība, 2024,286:117199. DOI:10.1016/j.ecoenv.2024.117199.

VISI PRODUKTI, IZSTRĀDĀJUMI, TEHNISKIE MATERIĀLI, PRODUKTU APRAKSTI UN CITA INFORMĀCIJA, KAS SNIEGTA ŠAJĀ TĪMEKĻA VIETNĒ, IR PAREDZĒTI TIKAI LIKUMĪGĀM LABORATORIJAS IZPĒTES, INFORMĀCIJAS UN IZGLĪTĪBAS MĒRĶIEM. 

Cocer Peptides piedāvātie produkti ir paredzēti tikai in vitro un laboratorijas pētījumiem, un tie NAV paredzēti lietošanai cilvēkiem vai veterināriem, lietošanai pārtikā, klīniskai lietošanai, diagnostikai, ārstnieciskai lietošanai, maisījumiem, pašpārvaldei, injekcijām vai jebkura cita veida ievadīšanai cilvēkiem vai dzīvniekiem. Šie produkti nav paredzēti, lai diagnosticētu, ārstētu, izārstētu, mazinātu vai novērstu jebkādu slimību vai medicīnisku stāvokli, kā arī tie nav paredzēti, lai ietekmētu cilvēka vai dzīvnieka ķermeņa struktūru vai funkcijas. Ja vien nav skaidri norādīts citādi, šajā tīmekļa vietnē piedāvātos produktus nav novērtējusi vai apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) lietošanai cilvēkiem vai veterināriem. Visas atsauces uz publicētiem pētījumiem, bioķīmiskiem ceļiem, molekulārajiem mehānismiem vai eksperimentāliem atklājumiem ir sniegtas tikai zinātnisku diskusiju un pētniecības nolūkos, un tās nav medicīniskas konsultācijas, terapeitiskas norādes, dozēšanas norādījumi vai lietošanas instrukcijas. Pircēji ir pilnībā atbildīgi par to, lai visi produkti tiktu iegādāti, apstrādāti, uzglabāti, lietoti un iznīcināti saskaņā ar piemērojamajiem likumiem, noteikumiem, iestāžu prasībām un laboratorijas drošības standartiem.